Takrolimuszterápia vesetranszplantáció után. A koncentráció/dózis arány aktuális kérdései= Tacrolimus therapy after renal transplantation. Current questions of concentration/dose ratio

Absztrakt: A szervátültetések utáni immunszuppressziós kombinációs terápia fontos eleme a takrolimusz. A kalcineurininhibitor-csoportba tartozó gyógyszer terápiás tartománya szűk. A vérkoncentráció beállítása esetenként igen bonyolult, a mellékhatások elkerülése, valamint a megfelelő immunszuppresszió elérése érdekében azonban elkerülhetetlen. A cikkben a takrolimusz farmakokinetikai, farmakogenetikai és röviden a farmakodinámiai tulajdonságait foglaltuk össze. Részletesebben a citokróm enzimek egyéni variációit tekintjük át. Az irodalmi adatok áttekintése után egy új, a rizikócsoportba tartozó betegek kiszűrésére alkalmas módszer ismertetése következik. A koncentráció/dózis arány meghatározásával a kutatók megkülönböztetnek gyors és lassú metabolizáló betegcsoportokat. A gyors metabolizálókról általánosságban elmondható, hogy magasabb dózisokat igényelnek, és a szövődmények előfordulása körükben gyakoribb. Hosszabb távon eredményeik elmaradnak a lassú metabolizáló csoportéitól. A vesetranszplantációk hosszú távú jó eredményeihez ma már sokkal inkább hozzájárul a gondozási időszak problémáinak megoldása, mint maga a műtét. Ebbe a csoportba beletartozik az alapbetegségek megfelelő kezelése (magasvérnyomás-betegség, cukorbetegség, endokrinológiai problémák), a szövődmények (például infekciók, malignus betegségek) időben történő felismerése, kezelése, valamint az immunszuppresszió pontos beállítása. Orv Hetil. 2019; 160(30): 1178–1183. | Abstract: Tacrolimus is an important part of immunosuppressive therapy after solid organ transplantation. The therapeutic range of the drug from the calcineurin inhibitor group is narrow. Adjustment of the blood concentration can be very complicated but to be able to avoid the occurrence of side effects or ineffective immunosuppression it is inevitable. This article summarizes the properties of tacrolimus pharmacokinetics, pharmacogenetics and pharmacodynamics. We will focus on individual variations of cytochrome enzymes. In the following part, a new method for screening high risk patients will be introduced. We will present the publications of the determination of the concentration/dose (C/D) ratio. By determining the C/D ratio, researchers identify fast and slow metabolizing patient groups. Fast metabolizers require higher doses in general and the occurrence of complications is also more frequent in this group. Long-term results are lagging behind the slow metabolizing group. The long-term results of renal transplantation nowadays contribute to the postoperative period and the later years rather than the surgery itself. It includes the proper management of previous illnesses (e.g., hypertension, diabetes, endocrinological problems), detection of complications (e.g., infections, malignancies), and the precise regulation of immunosuppressive therapy. Orv Hetil. 2019; 160(30): 1178–1183

PARP Inhibition Attenuates Acute Kidney Allograft Rejection by Suppressing Cell Death Pathways and Activating PI-3K-Akt Cascade.

BACKGROUND Novel immunosuppressive therapy facilitates long term allograft survival, but acute tubular necrosis and ischemia-reperfusion during transplantation can compromise allograft function. These processes are related to oxidative stress which activates poly- (ADP-ribose) polymerase (PARP) contributing to the activation of cell death pathways. Here we raised the possibility that PARP inhibition curbs cell death pathways and shifts kinase signaling to improved graft survival. METHODS FINDINGS In an acute rat kidney rejection model, we provided evidence that the PARP inhibitor 4-hydroxy-quinazoline (4OHQ) attenuates rejection processes initiated oxidative/nitrosative stress, nuclear poly-ADP-ribosylation and the disintegration of the tubulo-interstitial structures. The PARP inhibitor attenuated rejection processes induced pro-apoptotic pathways by increasing Bcl-2/Bax ratio and suppressing pro-apoptotic t-Bid levels. In transplanted kidneys, the cell death inducing JNK1/2 is normally activated, but PARP inhibition suppressed this activation with having only modest effects on ERK1/2 and p38 MAP kinases. In untreated transplanted kidneys, no significant alterations were detected in the cytoprotective PI-3K-Akt pathway, but the PARP inhibitor significantly activated Akt (by S473 phosphorylation) and suppressed GSK-3β, as well as activated acute NF-kappaB activation contributing to graft protection. CONCLUSION These data show the protective role of PARP inhibition on graft survival by attenuating poly-ADP-ribosylation, oxidative stress, suppressing pro-apoptotic and increasing anti-apoptotic protein level, and by shifting MAP kinases and PI-3-K-Akt pathways to cytoprotective direction. Thus, addition of PARP inhibitors to standard immunosuppressive therapies during kidney transplantation may provide increased protection to prolong graft survival

Antitestmediált rejekció: kihívás a veseátültetett betegek kezelésében = Antibody-mediated rejection: challenge of the treatment in kidney transplantated patients

Absztrakt: A veseátültetés utáni hosszú távú túlélést befolyásoló tényezők egyike az antitestmediált rejekció (ABMR). A szerzők áttekintést nyújtanak az ABMR jelenleg ismert diagnosztikai és kezelési hátteréről. A Debreceni és a Pécsi Egyetem transzplantációs központjainak együttműködése alapján áttekintik a 2013 és 2017 közötti időszakban végzett veseátültetések után kialakult korai ABMR-eseteket és a releváns közleményeket. A két központban összesen 454 veseátültetés történt. ABMR-diagnózist összesen 18 esetben állítottunk fel (4%). Minden esetben perkután biopszia történt. A betegek közül 22% volt primer, 78% retranszplantált eset. Az átlagéletkor 51,2 ± 6 év volt. A veseátültetés után az ABMR diagnózisáig eltelt idő 15,4 ± 22,1 hónap volt. A C4d-pozitivitást 7 esetben sikerült igazolni, ami az összes ABMR-eset 39%-a. Összesen 16 betegnél történt szteroidbolus + intravénás immunglobulin (IVIG) + plazmaferézis (PF) kezelés, a 6 debreceni beteg közül 5 kapott ezenfelül rituximabot és 1 alemtuzumabot. 9 (47,4%) beteg él működő beültetett vesével, 4 beteg meghalt (21%), és 5 került vissza művesekezelésre graftvesztés miatt (31%). Az ABMR veszélyes szövődmény a veseátültetés után. A diagnosztikus kritériumok sokáig változtak. A gold standard a szövettan. A C4d-esetekben is lehet akcelerált ABMR. A retranszplantáción átesett fiatalabb, preformált donorspecifikus antitesttel (DSA) jelentkező betegek és azok, akik EC-donorból kapnak vesét, kockázati csoportot jelentenek. A de novo DSA megjelenése, az átlagos fluoreszcenciaintenzitás (MFI) kinetikája lehet az a pont, amely felhívja a figyelmet az akut ABMR veszélyére. A rituximab hatékonyságát megkérdőjelezik, az új gyógyszerekkel (belatacept, bortezomib vagy ekulizumab) még nincs elég tapasztalat, vagy rendkívül drágák. Saját anyagunkban a 40% feletti gyógyulási arány kiemelkedően jó eredmény. Orv Hetil. 2018; 159(46): 1913–1929. | Abstract: Antibody-mediated rejection (ABMR) is one of the factors affecting the long-term graft survival after kidney transplantation (KT). Two kidney transplant centres (University of Debrecen and University of Pécs) followed up their data of cadaveric KTs that had been performed between 2013 and 2017, and reviewed the literature. There were 454 KTs in the mentioned period, 18 cases (4%) were recognised as ABMRs. Biopsy has been performed in all cases. 22% were primary, and 78% retransplanted patients. The average age was 51.2 ± 6 years. ABMR occurred 15.4 ± 22.1 months after KT. Histology showed C4d positivity in 39% of the cases. The treatment was steroid bolus + intravenous immunoglobulin (IVIG) + plasma exchange (PE) in 16 cases, rituximab was additionally given in 5 cases. 47.4% of the patients are alive with a functioning graft, four (21%) died, and 31% of the patients had a graft loss due to ABMR. ABMR is a dangerous complication after KT. Diagnostic criteria has been unclear for years. Gold standard is the histology, however, accelerated ABMR may occur even in C4d negative cases. The exposed group includes young, retransplanted patients, having a preformed donor-specific antibody (DSA), and receiving a graft from an EC donor. The occurrence of de novo DSA and the kinetics of mean fluorescence intensity (MFI) of existing ones can be a signal for the risk of an ABMR. The effectiveness of rituximab is not proven, there is a lack of long-term controlled trials for new drugs. Our results of over 40% recovery is an extensively good result. Orv Hetil. 2018; 159(46): 1913–1929

Szoliter hasnyálmirigy-átültetés első esete Magyarországon = The first case of single pancreas transplantation in Hungary

Az 1-es típusú inzulindependens cukorbetegség veseelégtelenséggel szövődött esetében a kombinált hasnyálmirigy- és veseátültetés az egyetlen olyan rutineljárás, mely inzulin nélkül normoglycaemiássá teszi a beteget jó vesefunkció mellett. A cukorbetegek egy részénél megtartott vesefunkció mellett is kialakulhat számos szövődmény. Ilyen esetben lehet választandó eljárás a hasnyálmirigy önmagában történő átültetése. 6 évvel hasnyálmirigy-transzplantációs programunk elindítását követően elvégeztük az első szóló hasnyálmirigy-átültetést. A beteg egy 40 éves férfi volt. Enterális drenázst alkalmaztunk portális vénás drenázs mellett. Időben kiterjesztett indukciós kezelésre IL-2-receptor-gátlót használtunk. A műtétből eredő technikai és immunológiai nehézségek ellenére szövődményünk nem volt, illetőleg kilökődést nem észleltünk. 3 évvel a műtét után betegünk életminősége jó, vesefunkciója megtartott, és nem szorul inzulinkezelésre. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a szoliter hasnyálmirigy-átültetés rutinszerűen jó eredményekkel használható terápiás lehetőség az I-es típusú cukorbetegség veseelégtelenséggel nem komplikált eseteiben. | Simultaneous pancreas kidney (SPK) transplantation is the only routinely used therapeutic option which can provide insulin independence, euglycemia and good renal replacement for type I diabetes mellitus patients with end stage renal disease. Several patients have some complications of diabetes without renal failure. For these patients pancreas transplantation alone is a therapeutic option. The first pancreas transplantation alone was performed 6 years after the launch of our pancreas transplant program. The patient was a 40-years-old man. Enteric drainage was used with portal venous drainage. Anti IL-2. R antibody, daclizumab was given as prolonged induction therapy. In spite of the technical and immunological difficulties there were neither technical failures nor acute rejection. 3 years after the transplantation the patient has a good quality of life without insulin therapy with excellent renal function. Conclusion: PTA transplant is a routinely used therapeutic option with good survival rate and good quality of life for type I diabetes mellitus patients without end stage renal disease

Antitestmediált rejekció: kihívás a veseátültetett betegek kezelésében

L