Hypoxia increases neutrophil-driven matrix destruction after exposure to Mycobacterium tuberculosis.

The importance of neutrophils in the pathology of tuberculosis (TB) has been recently established. We demonstrated that TB lesions in man are hypoxic, but how neutrophils in hypoxia influence lung tissue damage is unknown. We investigated the effect of hypoxia on neutrophil-derived enzymes and tissue destruction in TB. Human neutrophils were stimulated with M. tuberculosis (M.tb) or conditioned media from M.tb-infected monocytes (CoMTB). Neutrophil matrix metalloproteinase-8/-9 and elastase secretion were analysed by luminex array and gelatin zymography, gene expression by qPCR and cell viability by flow cytometry. Matrix destruction was investigated by confocal microscopy and functional assays and neutrophil extracellular traps (NETs) by fluorescence assay. In hypoxia, neutrophil MMP-8 secretion and gene expression were up-regulated by CoMTB. MMP-9 activity and neutrophil elastase (NE) secretion were also increased in hypoxia. Hypoxia inhibited NET formation and both neutrophil apoptosis and necrosis after direct stimulation by M.tb. Hypoxia increased TB-dependent neutrophil-mediated matrix destruction of Type I collagen, gelatin and elastin, the main structural proteins of the human lung. Dimethyloxalylglycin (DMOG), which stabilizes hypoxia-inducible factor-1α, increased neutrophil MMP-8 and -9 secretion. Hypoxia in our cellular model of TB up-regulated pathways that increase neutrophil secretion of MMPs that are implicated in matrix destruction

Rezeptive und expressive musikalische Teilleistungsstörungen nach cerebralem Insult im Mediastromgebiet

Hintergrund: Spezifische Ausfallserscheinungen sensorischer und motorischer Fähigkeiten nach geringgradigen umschriebenen Hirnläsionen werden häufig nicht erkannt. Dabei empfinden die betroffenen Patienten beispielweise eine Minderung der musikalischen Hörwahrnehmung oder Ausdrucksfähigkeit (Amusie) nicht selten als deutliche Einschränkung ihrer Lebensqualität. Ziel der vorliegenden Studie war eine Differenzierung der unterschiedlichen Teilleistungsstörungen und die Etablierung eines klinischen Tests.Material und Methoden: Insgesamt wurden 30 Schlaganfallpatienten (18 f/12 m) mit einer umschriebenen Läsion im Mediastromgebiet (16 re/14 li) untersucht und in ihren Leistungen mit 30 Normalprobanden verglichen. In einem rezeptiven Test wurden jeweils 18 Doppel-Sequenzen für die musikalischen Bereiche Tonhöhen-, Melodie-, Rhythmus- und Metrumempfindung präsentiert, welche vom Probanden als gleich oder ungleich eingeteilt werden mussten. In einem expressiven Test sollten die Probanden 18 vorgespielte rhythmische Sequenzen mit einem Klangholz aktiv reproduzieren und 18 kurze melodische Abfolgen mit Hilfe eines Xylophons (15 Probanden) nachspielen oder Nachsingen (15 Probanden). Dafür wurden die Tonabfolgen individuell vom Untersucher der mittleren Stimmlage der Probanden angepasst. Die Ergebnisse wurden im Rahmen einer univariaten Varianzanalyse (ANOVA) statistisch evaluiert.Ergebnisse: Sowohl die rezeptiven als auch die expressiven Ergebnisse zeigten keine Abhängigkeit bezüglich der Läsionsseite. Die Schlaganfallpatienten zeigten in allen Untertests signifikant schlechtere Leistungen als die Normalprobanden (p<.001). Sowohl rezeptiv als auch expressiv zeigten melodische Tests schlechtere Ergebnisse als rhythmische Tests (p<.001). Die expressiven Leistungen beim Singen waren deutlich besser als beim instrumentalen Nachspiel (p=.023).Diskussion: Die Ergebnisse zeigen eindeutig die Notwendigkeit einer umfangreichen neuropsychologischen Testung nach Schlaganfällen. Die positive rehabilitative Einflussnahme insbesondere auf feinmotorische Leistungen konnte in aktuellen Studien belegt werden und sollte, unterstützt durch die Ergebnisse der vorliegenden Studie, im musiktherapeutischen Bereich ergänzt werden

Versuche zur Bestimmung der Dauerfestigkeit von konstruktivem Leichtbeton

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Local delivery of GM-CSF protects mice from lethal pneumococcal pneumonia

The growth factor GM-CSF has an important role in pulmonary surfactant metabolism and the regulation of antibacterial activities of lung sentinel cells. However, the potential of intra-alveolar GM-CSF to augment lung protective immunity against inhaled bacterial pathogens has not been defined in preclinical infection models. We hypothesized that transient overexpression of GM-CSF in the lungs of mice by adenoviral gene transfer (Ad-GM-CSF) would protect mice from subsequent lethal pneumococcal pneumonia. Our data show that intra-alveolar delivery of Ad-GM-CSF led to sustained increased pSTAT5 expression and PU.1 protein expression in alveolar macrophages during a 28-d observation period. Pulmonary Ad-GM-CSF delivery 2–4 wk prior to infection of mice with Streptococcus pneumoniae significantly reduced mortality rates relative to control vector-treated mice. This increased survival was accompanied by increased inducible NO synthase expression, antibacterial activity, and a significant reduction in caspase-3–dependent apoptosis and secondary necrosis of lung sentinel cells. Importantly, therapeutic treatment of mice with rGM-CSF improved lung protective immunity and accelerated bacterial clearance after pneumococcal challenge. We conclude that prophylactic delivery of GM-CSF triggers long-lasting immunostimulatory effects in the lung in vivo and rescues mice from lethal pneumococcal pneumonia by improving antibacterial immunity. These data support use of novel antibiotic-independent immunostimulatory therapies to protect patients against bacterial pneumonias.Kathrin Steinwede, Ole Tempelhof, Kristine Bolte, Regina Maus, Jennifer Bohling, Bianca Ueberberg, Florian Länger, John W. Christman, James C. Paton, Kjetil Ask, Shyam Maharaj, Martin Kolb, Jack Gauldie, Tobias Welte and Ulrich A. Mau

THP-1-derived macrophages render lung epithelial cells hypo-responsive to Legionella pneumophila – a systems biology study

Abstract Immune response in the lung has to protect the huge alveolar surface against pathogens while securing the delicate lung structure. Macrophages and alveolar epithelial cells constitute the first line of defense and together orchestrate the initial steps of host defense. In this study, we analysed the influence of macrophages on type II alveolar epithelial cells during Legionella pneumophila-infection by a systems biology approach combining experimental work and mathematical modelling. We found that L. pneumophila-infected THP-1-derived macrophages provoke a pro-inflammatory activation of neighboring lung epithelial cells, but in addition render them hypo-responsive to direct infection with the same pathogen. We generated a kinetic mathematical model of macrophage activation and identified a paracrine mechanism of macrophage-secreted IL-1β inducing a prolonged IRAK-1 degradation in lung epithelial cells. This intercellular crosstalk may help to avoid an overwhelming inflammatory response by preventing excessive local secretion of pro-inflammatory cytokines and thereby negatively regulating the recruitment of immune cells to the site of infection. This suggests an important but ambivalent immunomodulatory role of macrophages in lung infection