Poli(ADP-ribóz) polimeráz gátló vegyületek hatásmechanizmusának vizsgálata állatkísérletes és rheologiai modelleken = Evaluation of mechanism of action of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor compounds in animal and in rheological models

Kutatásaink során kísérletes szívelégtelenség modellekben vizsgálatuk a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) gátlók hatását. Vizsgálatainkkal igazoltuk, hogy PARP-gátlók mérséklik a postinfarctusos remodelinget és védenek a szívelégtelenség kialakulásával szemben. Elsőként igazoltuk, hogy a PARP-gátlók jelentős hatással bírnak a szívelégtelenség pathomechanizmusában alapvető szerepet játszó jelátviteli utakra is. PARP-gátlás fokozta a túlélést segítő, ugyanakkor csökkentette bizonyos maladaptív jelátviteli utak aktivitását. Mindezek következtében a PARP-gátlóval kezelt szívek mind funkcionálisan, mind struktúrálisan lényegesen intaktabbak voltak, mint a kezeletlen szívek. Ráadásul az ACE-gátló enalaprillal összehasonítva a PARP-gátló kezelés hatékonyabbnak bizonyult a myocardialis remodeling kivédésében postinfarktusos szívelégtelenség modellben. Fiatal spontán hipertenzív patkányokban a PARP-gátlóknak a szívizom hypertrophia kialakulásával szembeni védő hatását igazoltuk. Ezen eredményeink publikálásra kerültek már, illetve egyesek még publikálás alatt állnak. Emellett idős spontán hipertenzív patkányokban a pangásos szívelégtelenség kialakulásával szemben is kifejezett védő hatást mutattak a PARP-gátlók, az állatok túlélését is javította a kezelés. Ezen adatain még részben feldolgozásra várnak. Doxorubicin kezelés által kiváltott cardiomyopathia modellben végzett vizsgálatunkból származó minták még feldolgozás alatt állnak. | The effect of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors was studied in various experimental heart failure models. We have demonstrated that PARP-inhibitors can moderate the postinfarction myocardial remodeling and can protect against the development of heart failure. We have firstly proved that PARP-inhibitors have a significant effect on signal transduction pathways which play a central role in the development of heart failure. PARP-inhibition activated the prosurvival signal transduction pathways and blocked the activity of several maladaptive signal transduction pathways. Due to these effects, hearts treated with PARP-inhibitors showed better functional and structural features compared to untreated hearts. In addition, PARP-inhibition was more effective against the development of myocardial remodeling in our postinfarction heart failure model compared to ACE-inhibition. In young spontaneous hypertensive rats the protective effect of PARP-inhibitors against the development of myocardial hypertrophy was demonstrated. These results were already published and several data are under publication. Moreover, in adult spontaneous hypertensive rats PARP-inhibition protects against the transition from hypertrophic cardiomyopathy to decompensated heart failure. These results will be published shortly. Finally, tissue samples derived from a toxic (doxorubicin-induced) cardiomyopathy model are yet under measurements

A perifériás verőérbetegek életminőségét vizsgáló angol nyelvű kérdőív magyar adaptálása

Bevezetés: A perifériás verőérbetegség napjaink egyik világméretű népegészségügyi problémája, több mint 200 millió embert érint világszerte. A Peripheral Artery Disease Quality of Life (PADQOL) kérdőívet azzal a céllal fejlesztették ki, hogy a betegség fizikai tünetein kívül annak szubjektív betegségterhét, pszichoszociális és emocionális hatásait is vizsgálja. Célkitűzés: Az eredeti, angol nyelvű PADQOL betegségspecifikus, önkitöltős kérdőív magyar nyelvű, érvényes változatának kifejlesztése, annak fordítása, kultúrközi adaptációja és magyar nyelvi validálása. Módszerek: Az életminőség-kérdőív lingvisztikai validálása nemzetközi protokoll alapján történt: két szakfordító külön-külön lefordította a kérdőívet angol forrásnyelvről magyarra; egy harmadik szakfordító bevonásával elkészült a két verzió szintézise, majd azt két, angol anyanyelvű fordító visszafordította angol forrásnyelvre, amit konszenzusmegbeszélés követett. A "pre-final" magyar verzió érthetőségét 30, angiológiai járó és fekvő beteg bevonásával, kognitív interjúk lefolytatásával, pilotvizsgálat során teszteltük. A PADQOL kérdőív faktorstruktúrájának feltárásához faktoranalízist végeztünk, az alskálák megbízhatóságát, a tételek belső konzisztenciáját a Cronbach-alfa-együttható kiszámításával vizsgáltuk. Az elemzésekhez IBM SPSS 23.0 programcsomagot használtunk. Eredmények: A PADQOL nyelvi validálása jelentéstani, tapasztalati és idiomatikus ekvivalencia tekintetében nem jelentett nehézséget. A kognitív interjúk során egy kérdés esetén tapasztaltunk értelmezési nehézséget. A kérdőív "pre-final" verziója tartalmilag és nyelvileg könnyen érthető, kitöltése nem okoz nehézséget. Az egyes dimenziók Cronbach-α-értéke 0,624 és 0,887 között volt. A legrosszabb értéket a Félelem és bizonytalanság (score-átlag: 14,07) életminőség-dimenzió mutatta. Következtetés: Létrehoztuk a PADQOL kérdőív végső magyar verzióját, mely mérőeszköz alkalmas a nyelvi és kultúrközi adaptáció következő lépésének elvégzésére, nagyobb betegpopuláción történő pszichometriai és klinikometriai vizsgálat által a perifériás verőérbetegek életminőségének, szubjektív betegségterhének felmérését célzó validálásra

Hemizygous nonsense variant in the moesin gene (MSN) leads to a new autoimmune phenotype of Immunodeficiency 50

Here we describe the investigation of two male siblings with juvenile total loss of teeth, early onset chronic leg ulcers and autoimmune thyroiditis in both patients, as well as focal segmental glomerulosclerosis with associated pulmonal emphysema in one and diabetes mellitus in the other patient. The clinical picture and lupus anticoagulant, cryoglobulin and cold agglutinin positivity suggested the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Flow cytometry analysis showed immunophenotypes consistent with immune dysregulation: low number of naive T cells, elevated CD4+ T cell counts and decreased CD8+ T cell counts were detected, and more than half of the T helper population was activated. Because of the siblings’ almost identical clinical phenotype genetic alteration was suspected in the background of the immunodeficiency. Whole exome sequencing identified a previously not described hemizygous nonsense variant (c.650G>A, p.W217X) within exon 6 of the moesin gene (MSN) localized on chromosome X, resulting in significantly decreased MSN mRNA expression compared to healthy controls. We present a putative new autoimmune phenotype of Immunodeficiency 50 (MIM300988) characterized by antiphospholipid syndrome, Hashimoto’s thyroiditis, leg ulcer and juvenile loss of teeth, associated with W217X mutation of the MSN gene

Az automata, négy végtagi vérnyomásmérő készülékek szerepe a perifériás verőérbetegség szűrésében

A perifériás verőérbetegség (PAD) leggyakrabban az alsó végtagokat érintő progresszív ateroszklerotikus betegség. Magas prevalenciája ellenére igen gyakran csak elkésve, már a kritikus végtagiszkémia stádiumában kerül felismerésre. Az irányelvek által elfogadott, elsőként elvégzendő noninvazív vizsgálómódszer a PAD diagnosztizálására a Doppler-készülék és manuális vérnyomásmérő segítségével végzett boka-kar index (BKI) meghatározása. A vizsgálat költséghatékony, széles körben elérhető, de a vizsgáló részéről jártasságot és időbefektetést igényel. A speciálisan BKI-meghatározásra kifejlesztett automata, négy végtagi vérnyomásmérő készülékek pletizmográfiás vagy oszcillometriás elven működnek. Használatuk nem igényel különösebb szakképzettséget, a BKI-méréshez szükséges idő közel a felére rövidíthető velük. Hátrányuk, hogy szenzitivitásuk a Doppler-módszerhez viszonyítva alacsonyabb, illetve pontos PAD-diagnosztikára nem alkalmasak, mivel alacsony bokanyomásnál nem végeznek pontos méréseket. Több tanulmány 1,0 körüli automata BKI-határérték használatát javasolta a szenzitivitás növelésére. Fontos szerep juthat az automatákon elérhető kiegészítő funkcióknak (például lábujj-kar index meghatározás, pulzushullám terjedési sebesség mérése), amelyek növelik az érzékenységet a PAD felismerésében. Összességében a metaanalízisek tanulsága szerint a szakellátásban pontos diagnosztikára nem javasolt az automata készülékek használata, ugyanakkor az alapellátásban és szűrőprogramok keretében létjogosultsága lehet a használatuknak. A hazai érbetegellátás javítására széles körű használatuk mindenképpen megfontolandó lenne

Datasheet1_Oscillometric measurement of the ankle-brachial index and the estimated carotid-femoral pulse wave velocity improves the sensitivity of an automated device in screening peripheral artery disease.docx

Background and aimsTo overcome the time and personnel constraints of the Doppler method, automated, four-limb blood pressure monitors were recently developed. Their additional functions, such as measuring the estimated carotid-femoral pulse wave velocity (ecfPWV), have been, thus far, less studied. We aimed to compare the sensitivity and specificity of different ankle-brachial index (ABI), toe-brachial index (TBI), and ecfPWV measurement methodologies to evaluate their contribution to peripheral artery disease (PAD) screening.MethodsAmong 230 patients (mean age 64 ± 14 years), ABI measurements were performed using a Doppler device and a manual sphygmomanometer. The Doppler ABI was calculated by taking the higher, while the modified Doppler ABI by taking the lower systolic blood pressure of the two ankle arteries as the numerator, and the higher systolic blood pressure of both brachial arteries as the denominator. The automated ABI measurement was carried out using an automatic BOSO ABI-system 100 PWV device, which also measured ecfPWV. TBI was obtained using a laser Doppler fluxmeter (Periflux 5000) and a photoplethysmographic device (SysToe). To assess atherosclerotic and definitive PAD lesions, vascular imaging techniques were used, including ultrasound in 160, digital subtraction angiography in 66, and CT angiography in four cases.ResultsROC analysis exhibited a sensitivity/specificity of 70.6%/98.1% for the Doppler ABI (area under the curve, AUC = 0.873), 84.0%/94.4% for the modified Doppler ABI (AUC = 0.923), and 61.5%/97.8% for the BOSO ABI (AUC = 0.882) at a cutoff of 0.9. Raising the cutoff to 1.0 increased the sensitivity of BOSO to 80.7%, with the specificity decreasing to 79.1%. The ecfPWV measurement (AUC = 0.896) demonstrated a 63.2%/100% sensitivity/specificity in predicting atherosclerotic lesions at a cutoff of 10 m/s. Combining BOSO ABI and ecfPWV measurements recognized 89.5% of all PAD limbs.ConclusionThe combined BOSO ABI and ecfPWV measurements may help select patients requiring further non-invasive diagnostic evaluation for PAD. The user-friendly feasibility may make it suitable for screening large populations.</p