INnoVative trial design for testing the Efficacy, Safety and Tolerability of 6-month treatment with incretin-based therapy to prevent type 1 DIAbetes in autoantibody positive participants: A protocol for three parallel double-blind, randomised controlled trials (INVESTDIA)

Aims beta-cell stress and dysfunction may contribute to islet autoimmunity and progression to clinical type 1 diabetes. We present a protocol of three randomised controlled trials assessing the effects of glucagon-like peptide 1 (GLP - 1) analogue liraglutide in three early stages of type 1 diabetes.Methods We will test 10- to 30-year-old people with multiple islet autoantibodies for their glucose metabolism and randomise participants with stage 1 (multiple islet autoantibodies and normoglycaemia), stage 2 (multiple islet autoantibodies and dysglycaemia) and early stage 3 (clinical diagnosis) type 1 diabetes, 10-14 persons in each, to a 6-month intervention with liraglutide or placebo with 6-month follow-up in the stage 2 and stage 3 trials and 18-month follow-up in the stage 1 trial. Primary efficacy outcome in the stage 1 and stage 2 trials is a first-phase insulin response in an intravenous glucose tolerance test and C-peptide area under the curve in a 2-h mixed-meal tolerance test in the stage 3 trial. In addition, safety and tolerability of liraglutide treatment will be assessed.Conclusions Most prevention trials of type 1 diabetes have targeted the immune system. Treatment with GLP-1 analogue liraglutide supports the pancreatic beta-cells, which should likewise attenuate islet autoimmunity. Our innovative study design allows simultaneous investigation of an intervention in three groups of people who represent various early stages of type 1 diabetes and maximises the eligibility to participate.Trial registration NCT02611232 (stage 1 trial), NCT02898506 (stage 2 trial), NCT02908087 (stage 3 trial).</p

Revisiting the expression and function of follicle-stimulation hormone receptor in human umbilical vein endothelial cells

Expression of follicle-stimulation hormone receptor (FSHR) is confined to gonads and at low levels to some extragonadal tissues like human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). FSH-FSHR signaling was shown to promote HUVEC angiogenesis and thereafter suggested to have an influential role in pregnancy. We revisited hereby the expression and functionality of FSHR in HUVECs angiogenesis, and were unable to reproduce the FSHR expression in human umbilical cord, HUVECs or immortalized HUVECs (HUV-ST). Positive controls as granulosa cells and HEK293 cells stably transfected with human FSHR cDNA expressed FSHR signal. In contrast to positive control VEGF, FSH treatment showed no effects on tube formation, nitric oxide production, wound healing or cell proliferation in HUVEC/HUV-ST. Thus, it remains open whether the FSH-FSHR activation has a direct regulatory role in the angiogenesis of HUVECs

Thyrocyte-specific G q /G 11 deficiency impairs thyroid function and prevents goiter development

The function of the adult thyroid is regulated by thyroid-stimulating hormone (TSH), which acts through a G protein-coupled receptor. Overactivation of the TSH receptor results in hyperthyroidism and goiter. The G s -mediated stimulation of adenylyl cyclase-dependent cAMP formation has been regarded as the principal intracellular signaling mechanism mediating the action of TSH. Here we show that the G q /G 11 -mediated signaling pathway plays an unexpected and essential role in the regulation of thyroid function. Mice lacking the α subunits of G q and G 11 specifically in thyroid epithelial cells showed severely reduced iodine organification and thyroid hormone secretion in response to TSH, and many developed hypothyroidism within months after birth. In addition, thyrocyte-specific Gα q /Gα 11 -deficient mice lacked the normal proliferative thyroid response to TSH or goitrogenic diet, indicating an essential role of this pathway in the adaptive growth of the thyroid gland. Our data suggest that G q /G 11 and their downstream effectors are promising targets to interfere with increased thyroid function and growth

Screening for Mutations in Isolated Central Hypothyroidism Reveals a Novel Mutation in Insulin Receptor Substrate 4

Background: Central hypothyroidism (CeH) is a rare condition affecting approximately 1:16 000- 100 000 individuals. Congenital forms can harm normal development if not detected and treated promptly. Clinical and biochemical diagnosis, especially of isolated CeH, can be challenging. Cases are not usually detected in neonatal screening, which, in most countries, is focused on detection of the more prevalent primary hypothyroidism. Until now, five genetic causes for isolated CeH have been identified. Here we aimed to identify the genetic cause in two brothers with impaired growth diagnosed with CeH at the age of 5 years. We further evaluated the candidate gene variants in a large genetic database.MethodsClinical and biochemical characterization together with targeted next-generation sequencing (NGS) was used to identify the genetic cause in a family of two brothers presenting with CeH. Screening of insulin receptor substrate 4 (IRS4) variants was carried out in the FinnGen database.Results: A novel monoallelic frameshift mutation c.1712_1713insT, p.Gly572Trp fs*32 in the X-linked IRS4 gene was identified by NGS analysis in both affected males and confirmed using Sanger sequencing. Their mother was an unaffected carrier. In addition to the declined growth at presentation, central hypothyroidism and blunted TRH test, no other phenotypic alterations were found. Diagnostic tests included head MRI, thyroid imaging, bone age, and laboratory tests for thyroid autoantibodies, glucose, insulin and glycosylated hemoglobin levels. Examination of the IRS4 locus in FinnGen (R5) database revealed the strongest associations to a rare Finnish haplotype associated with thyroid disorders (p = 1.3e-7) and hypothyroidism (p = 8.3e-7).ConclusionsHere, we identified a novel frameshift mutation in an X-linked IRS4 gene in two brothers with isolated CeH. Furthermore, we demonstrate an association of IRS4 gene locus to a general thyroid disease risk in the FinnGen database. Our findings confirm the role of IRS4 in isolated central hypothyroidism</p

Loss of primary cilia promotes mitochondria-dependent apoptosis in thyroid cancer

The primary cilium is well-preserved in human differentiated thyroid cancers such as papillary and follicular carcinoma. Specific thyroid cancers such as Hurthle cell carcinoma, oncocytic variant of papillary thyroid carcinoma (PTC), and PTC with Hashimoto's thyroiditis show reduced biogenesis of primary cilia; these cancers are often associated the abnormalities in mitochondrial function. Here, we examined the association between primary cilia and the mitochondria-dependent apoptosis pathway. Tg-Cre;Ift88(flox/flox) mice (in which thyroid follicles lacked primary cilia) showed irregularly dilated follicles and increased apoptosis of thyrocytes. Defective ciliogenesis caused by deleting the IFT88 and KIF3A genes from thyroid cancer cell lines increased VDAC1 oligomerization following VDAC1 overexpression, thereby facilitating upregulation of mitochondria-dependent apoptosis. Furthermore, VDAC1 localized with the basal bodies of primary cilia in thyroid cancer cells. These results demonstrate that loss-of-function of primary cilia results in apoptogenic stimuli, which are responsible for mitochondrial-dependent apoptotic cell death in differentiated thyroid cancers. Therefore, regulating primary ciliogenesis might be a therapeutic approach to targeting differentiated thyroid cancers

Loss of microRNA-7a2 induces hypogonadotropic hypogonadism and infertility

MicroRNAs (miRNAs) are negative modulators of gene expression that fine-tune numerous biological processes. miRNA loss-of-function rarely results in highly penetrant phenotypes, but rather, influences cellular responses to physiologic and pathophysiologic stresses. Here, we have reported that a single member of the evolutionarily conserved miR-7 family, miR7a2, is essential for normal pituitary development and hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) function in adulthood. Genetic deletion of mir-7a2 causes infertility, with low levels of gonadotropic and sex steroid hormones, small testes or ovaries, impaired spermatogenesis, and lack of ovulation in male and female mice, respectively. We found that miR-7a2 is highly expressed in the pituitary, where it suppresses golgi glycoprotein 1 (GLG1) expression and downstream bone morphogenetic protein 4 (BMP4) signaling and also reduces expression of the prostaglandin F2a receptor negative regulator (PTGFRN), an inhibitor of prostaglandin signaling and follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH) secretion. Our results reveal that miR-7a2 critically regulates sexual maturation and reproductive function by interconnecting miR-7 genomic circuits that regulate FSH and LH synthesis and secretion through their effects on pituitary prostaglandin and BMP4 signaling

Beta cell function in participants with single or multiple islet autoantibodies at baseline in the TEDDY Family Prevention Study: TEFA

AimThe aim of the present study was to assess beta cell function based on an oral glucose tolerance test (OGTT) in participants with single islet autoantibody or an intravenous glucose tolerance test (IvGTT) in participants with multiple islet autoantibodies.Materials and methodsHealthy participants in Sweden and Finland, between 2 and 49.99 years of age previously identified as positive for a single (n = 30) autoantibody to either insulin, glutamic acid decarboxylase, islet antigen-2, zinc transporter 8 or islet cell antibodies or multiple autoantibodies (n = 46), were included. Participants positive for a single autoantibody underwent a 6-point OGTT while participants positive for multiple autoantibodies underwent an IvGTT. Glucose, insulin and C-peptide were measured from OGTT and IvGTT samples.ResultsAll participants positive for a single autoantibody had a normal glucose tolerance test with 120 minutes glucose below 7.70 mmol/L and HbA1c values within the normal range (ConclusionParticipants positive for a single autoantibody appeared to have a normal beta cell function. Participants positive for three or more autoantibodies had a lower FPIR as compared to participants with two autoantibodies, supporting the view that their beta cell function had deteriorated.</p

Ilmastonmuutoksen ja lämmöneristyksen lisäyksen vaikutukset vaipparakenteiden kosteusteknisessä toiminnassa ja rakennusten energiankulutuksessa

Tämä tutkimusraportti liittyy vuosina 2009–2012 toteutettuun FRAME-tutkimusprojektiin, jonka keskeisenä tavoitteena on ollut selvittää ilmastonmuutoksen ja lämmöneristyksen lisäyksen vaikutuksia vaipparakenteiden kosteusteknisessä toiminnassa ja rakennusten energiankulutuksessa Suomen ilmastossa. Tavoitteena on ollut myös selvittää millä rakenteellisilla tai muilla teknisillä ratkaisuilla vaipparakenteiden kosteusteknistä toimintaa voidaan parhaiten parantaa. Tutkimuksen muina tavoitteina on ollut selvittää ilmastonmuutoksen ja lämmöneristyksen lisäyksen vaikutuksia vaipparakenteiden lämpöteknisessä toiminnassa, sisäilman olosuhteissa ja LVI-järjestelmien käytössä sekä laatia uusia ohjeistuksia rakennustyömaan kosteudenhallintaa varten. Tutkimuksessa on keskitytty tavanomaisten tai riskialttiiksi tiedettyjen rakenteiden toiminnan tarkasteluun. Tutkimuksen yhteydessä Tampereen teknillisessä yliopistossa on saatu valmiiksi uusi rakenteiden kosteusteknisen toiminnan analysointimenetelmä, jolla voidaan aiempaa luotettavammin tarkastella rakenteissa ilmeneviä kosteusriskejä sekä nykyisessä että tulevaisuuden ilmastossa. Suurin osa tämän tutkimuksen tuloksista perustuu tällä menetelmällä tehtyihin laskentatarkasteluihin. Menetelmällä saatujen tulosten avulla rakenteet voidaan suunnitella jatkossa siten, että ne kestävät myös poikkeuksellisen rasittavien sääolojen vaikutukset muuttuvassa ilmastossa. Tärkeä osa uutta analysointimenetelmää ovat ulkoilman rakennusfysikaaliset testivuodet Suomen ilmastossa. Nämä testivuodet määritettiin TTY:llä Ilmatieteen laitoksen mittaaman ja määrittämän säädatan avulla sekä nykyilmastossa että tulevaisuuden ilmastossa (vuosien 2050 ja 2100 ilmastot). Jokaisesta ilmastosta määritettiin kaksi testivuotta, joiden avulla voidaan tarkastella lähes kaikkien vaipparakenteiden kosteusteknistä toimintaa kriittisissä kosteusolosuhteissa. Tulevaisuuden ilmastoista määritetyt testivuodet perustuvat A2-ilmastonmuutosskenaarioon, jonka perusteella Ilmatieteen laitos on laatinut ennusteen ulkoilman olosuhteiden muuttumisesta. Ilmastonmuutos ja lämmöneristyksen lisäys heikentävät useiden nykyisellä tavalla toteutettujen vaipparakenteiden kosteusteknistä toimintaa ja vikasietoisuutta, koska rakenteiden sisällä lämpötila- ja kosteusolosuhteet muuttuvat. Osassa rakenteita muutos on erittäin suuri. Ennustetun ilmastonmuutoksen seurauksena ulkolämpötilat nousevat, sademäärät kasvavat ja pilvisyys lisääntyy. Myös ulkoilman suhteellinen kosteus voi nousta ja tuulisuus lisääntyä jossain määrin. Nämä kaikki tekijät lisäävät homeen kasvua ja kosteuden kondensoitumista varsinkin rakenteiden ulko-osissa ja joissakin tapauksissa myös muualla rakenteessa. Lisäksi rakenteiden kuivuminen hidastuu ja kuivumisajat pitenevät. Lämmöneristyksen lisäys vähentää puolestaan lämmön siirtymistä vaipparakenteiden läpi, jolloin lämpötila laskee rakenteen ulko-osassa ja suhteellinen kosteus nousee. Myös tämä asia lisää homeen kasvua ja kosteuden kondensoitumista rakenteen ulko-osassa. Rakenteiden vikasietoisuus heikkenee samasta syystä, koska sisältä tuleva lämpö ei pysty kuivattamaan rakenteita samalla tavoin, jos niihin pääsee ylimääräistä kosteutta ajoittaisen kosteusvuodon tai poikkeuksellisten sääolojen seurauksena. Rakenteiden kosteusriskit lisääntyvät myös rakenneratkaisujen, lämmöneristetyyppien ja toteutustapojen muutosten seurauksena. Muutosten vaikutus rakenteiden kosteustekniseen toimintaan on tunnettava, joten rakennusalalla tarvitaan näihin asioihin liittyen jatkossa paljon koulutusta. Rakenteiden vikasietoisuuden heikkeneminen korostaa jatkossa entisestään rakennusaikaisen kosteudenhallinnan merkitystä. Rakenteet ja materiaalit tulee suojata sadeveden vaikutuksilta niin hyvin kuin mahdollista, ja rakenteille on varattava riittävästi kuivumisaikaa ennen tiiviiden pinnoitteiden tai kuvumista hidastavien peittävien rakenteiden asentamista. Varsinkin puurakenteiset talot on suositeltavaa tehdä suojateltan sisällä. Lähes kaikki vaipparakenteet saadaan toimiviksi myös seuraavan 100 vuoden aikana rakenteellisten muutosten ja toteutusohjeiden muutoksien avulla. Puurakenteiden kosteusteknistä toimintaa voidaan parantaa merkittävästi laittamalla kantavien rakenteiden ulkopuolelle lämmöneristystä. Betoni- ja kivirakenteiden kuivumiseen on puolestaan varattava lisää aikaa, jos niiden ulkopuolella käytetään lämmöneristeenä solumuovieristeitä. Liitosten ja detaljien toimivuuteen tulee kiinnittää erityistä huomiota. Niillä on oleellisen merkitys koko rakenteen toimivuudelle. Uudet betonirakenteet ovat kosteusteknisesti toimivia, jos ne tehdään nykyisten ohjeiden mukaisesti. Raudoitteiden sijainti tulee olla normien ja toleranssien mukainen ja ruostumattomien terästen käyttö julkisivuissa on suositeltavaa (erityisesti pieliteräkset). Pakkasenkestävyyden suhteen nykyinen vaatimustaso on riittävä, jos betoni lisähuokostetaan ohjeiden mukaisesti. Pakkasrapautumisvaurioita saattaa kuitenkin alkaa esiintyä vanhassa rakennuskannassa myös sisämaassa ilmastonmuutoksen myötä. Lämmöneristyksen lisäys ei vaikuta betonijulkisivun kosteustekniseen toimintaan. Massiivirakenteet, kuten hirsi- ja kevytbetonirakenteet, tulisi lämmöneristää aina ulkopuolelta hyvin vesihöyryä läpäisevällä eristeellä. Jos rakenteita eristetään sisäpuolelta, niiden on päästävä kuivumaan riittävästi ennen sisäpuolisen lämmöneristeen ja höyrynsulun laittoa. Höyrynsululta vaadittava vesihöyrynvastus riippuu oleellisesti sisäpuolisen lämmöneristyksen lämmönvastuksesta. Matalassa tiiliverhotussa puurunkoisessa ulkoseinässä tarvitaan erittäin hyvin lämpöä eristävä tuulensuoja puurakenteen ulkopuolella. Korkeassa tiiliverhotussa ulkoseinässä (>10 m) puurakenteen ja tiiliverhouksen väliin on laitettava kummaltakin puolelta tuuletettu höyrynsulkukerros, joka estää kosteuden siirtymisen diffuusiolla verhouksesta takana olevaan seinärakenteeseen. Tämä höyrynsulkukerros toimii samalla rakennusaikaisena sääsuojana. Puurakenteen päälle tehtävän eristerappauksen käytöstä on syytä luopua kokonaan, koska sadevesi pääsee tunkeutumaan herkästi ulkoverhouksen liitos- ja läpivientikohdista rakenteeseen ja sen kuivuminen on hidasta. Rappauspinta voidaan tehdä puurakenteisiin ulkoseiniin kuitenkin tuuletettua levyrappausta käyttämällä. Puurakenteisiin tuuletettuihin yläpohjiin tulisi laittaa lämmöneristystä kantavien puurakenteiden yläpuolelle. Tämä voidaan toteuttaa esimerkiksi lämpöä eristävän aluskatteen tai tuulensuojan avulla. Aluskatteen on täytettävä myös kaikki muut sille asetetut vaatimukset. Ryömintätilaisissa alapohjissa maanpinnan tulee olla kauttaaltaan lämmöneristetty varsinkin puurakenteista alapohjaa käytettäessä. Myös sepelikerroksen käyttö maanpinnalla parantaa ryömintätilaisen alapohjan kosteusteknistä toimintaa merkittävästi. Kantavien puurakenteiden alapuolella olevan tuulensuojan tulee olla kosteutta kestävä ja hyvin lämpöä eristävä. Uusien talojen vaipparakenteet voidaan myös tulevaisuudessa toteuttaa niin, että erillisiä teknisiä laitteita ja järjestelmiä (kuivaimet, lämmittimet tai ilmanvaihtojärjestelmät) ei tarvita rakennuksen käytön aikana rakenteiden kosteusteknisen toiminnan varmistamisessa. Sen sijaan korjausten yhteydessä tehtävän lisäeristämisen seurauksena joidenkin rakenteiden toiminta voi edellyttää näiden laitteiden käyttöä. Kosteuden tiivistyminen ja huurtuminen ikkunoiden ulkopintaan lisääntyy voimakkaasti, jos ikkunoiden lasiosien lämmönläpäisykerrointa eli U-arvoa parannetaan nykyisestä tasosta. Kosteuden tiivistyminen on ajoittain ongelmana jo nykyisissäkin ikkunoissa. Ikkunan ulkopintaan laitettava selektiivipinnoite poistaa tämän ongelman. Yläpohjien lämmöneristekerroksessa tapahtuvat ilmavirtaukset heikentävät paksujen puhalluseristeiden lämmöneristyskykyä merkittävästi. Ilmavirtausten vähentäminen edellyttää puhalluseristeiden ilmanläpäisevyyden pienentämistä esimerkiksi tiheyttä kasvattamalla tai käyttämällä eristeen joukossa sideainetta. Ulkoseinärakenteissa ilmavirtausten vaikutus rakenteiden toimintaan on nykyisillä eristepaksuuksilla oleellisesti vähäisempi. Vaipparakenteiden lämmöneristyksen lisääminen Suomen rakentamismääräysten nykyisestä vertailutasosta ei ole enää taloudellisesti kannattavaa kerrostaloissa ja toimistorakennuksissa. Pientaloissa kannattavuus riippuu siitä, kuinka pitkä takaisinmaksuaika lisäeristämiselle hyväksytään. Tämä johtuu lisäeristämisellä saavutettavan energiansäästön vähenemisestä ja rakennusten jäähdytystarpeen kasvusta. Jo vuoden 2007 lämmöneristysmääräykset olisivat olleet kerrostaloissa ja toimistorakennuksissa varsin riittäviä. Tutkimuksen yhteydessä on laadittu matalaenergia- ja passiivitalojen rakenteille ja liitoksille suunnitteluohjeet, joissa esitetään keskeisiä toteutusperiaatteita ja huomioon otettavia asioita vaipparakenteita suunniteltaessa ja toteutettaessa. Ohjeessa on keskitytty tavanomaisimpien ja tyypillisimpien rakenteiden tarkasteluun

Homozygous loss-of-function mutations in SLC26A7 cause goitrous congenital hypothyroidism.

Defects in genes mediating thyroid hormone biosynthesis result in dyshormonogenic congenital hypothyroidism (CH). Here, we report homozygous truncating mutations in SLC26A7 in 6 unrelated families with goitrous CH and show that goitrous hypothyroidism also occurs in Slc26a7-null mice. In both species, the gene is expressed predominantly in the thyroid gland, and loss of function is associated with impaired availability of iodine for thyroid hormone synthesis, partially corrected in mice by iodine supplementation. SLC26A7 is a member of the same transporter family as SLC26A4 (pendrin), an anion exchanger with affinity for iodide and chloride (among others), whose gene mutations cause congenital deafness and dyshormonogenic goiter. However, in contrast to pendrin, SLC26A7 does not mediate cellular iodide efflux and hearing in affected individuals is normal. We delineate a hitherto unrecognized role for SLC26A7 in thyroid hormone biosynthesis, for which the mechanism remains unclear