TMEM106B is associated with frontotemporal lobar degeneration in a clinically diagnosed patient cohort

In a genome-wide association study of frontotemporal lobar degeneration with pathological inclusions of TAR DNA-binding protein, significant association was obtained with three single nucleotide polymorphisms at 7p21.3, in a region encompassing the gene TMEM106B. This study also suggested a potential modifying effect of TMEM106B on disease since the association was strongest in progranulin mutation carriers. Further, the risk effect seemed to correlate with increased TMEM106B expression in patients. In the present study, we sought to replicate these three findings using an independent Flanders–Belgian cohort of primarily clinically diagnosed patients with frontotemporal lobar degeneration (n = 288). We were able to confirm the association with TMEM106B with a P-value of 0.008 for rs1990622, the top marker from the genome-wide association study [odds ratio 0.75 (95% confidence interval 0.61–0.93)]. Further, high-density single nucleotide polymorphism mapping suggested that the association was solely driven by the gene TMEM106B. Homozygous carriers of the TMEM106B protective alleles had a 50% reduced risk of developing frontotemporal lobar degeneration. However, we were unable to detect a modifying effect of the TMEM106B single nucleotide polymorphisms on onset age in progranulin mutation carriers belonging to an extended, clinical and pathological well-documented founder family segregating a progranulin null mutation. Also, we could not observe significant differences in messenger RNA expression between patients and control individuals in lymphoblast cell lines and in brain frontal cortex. In conclusion, we replicated the genetic TMEM106B association in a primarily clinically diagnosed cohort of patients with frontotemporal lobar degeneration from Flanders–Belgium. Additional studies are needed to unravel the molecular role of TMEM106B in disease onset and pathogenesis

Whole-exome rare-variant analysis of Alzheimer's disease and related biomarker traits

INTRODUCTION: Despite increasing evidence of a role of rare genetic variation in the risk of Alzheimer's disease (AD), limited attention has been paid to its contribution to AD-related biomarker traits indicative of AD-relevant pathophysiological processes. METHODS: We performed whole-exome gene-based rare-variant association studies (RVASs) of 17 AD-related traits on whole-exome sequencing (WES) data generated in the European Medical Information Framework for Alzheimer's Disease Multimodal Biomarker Discovery (EMIF-AD MBD) study (n = 450) and whole-genome sequencing (WGS) data from ADNI (n = 808). RESULTS: Mutation screening revealed a novel probably pathogenic mutation (PSEN1 p.Leu232Phe). Gene-based RVAS revealed the exome-wide significant contribution of rare coding variation in RBKS and OR7A10 to cognitive performance and protection against left hippocampal atrophy, respectively. DISCUSSION: The identification of these novel gene-trait associations offers new perspectives into the role of rare coding variation in the distinct pathophysiological processes culminating in AD, which may lead to identification of novel therapeutic and diagnostic targets

Neurobiology of brain-gut interactions in human gastric sensitivity and hypersensitivity

Dit onderzoeksproject richt zich op de maagsensitiviteit voor distentie bij de mens, de neurobiologie ervan en haar rol in de pathologie, in het bijzonder in functionele dyspepsie. Maagsensitiviteit wordt gemoduleerd door de brein-maagdarm-as (brain-gut as) en wordt geoperationalise erd als de gevoeligheid voor maagdistentie door geleidelijke balloninfla tie, aangedreven door een barostat apparaat. Tabel 1 geeft een overzicht van de studies van dit onderzoeksproject, de studiesubjecten, de gebrui kte methodologie, de primaire eindpunten en de belangrijkste resultaten en conclusies van elk van de studies. Bij gezonde vrijwilligers bleek een psychologische toestand, in di t geval angst, de sensorische en motorische functie van de maag acuut te beïnvloeden. In een verzadigingsdrinktest was experimenteel geïnduceerd e angst geassocieerd met significant hogere scores voor verzadigingsgevo el, volheidsgevoel en opgeblazen gevoel, wat erop wijst dat psychologisc he factoren de symptoomperceptie beïnvloeden en/of de onderliggende sens orische en motorische functie van de maag. Dezelfde acute angstinductie tijdens een barostat-onderzoek in combinatie met de toediening van een g estandaardiseerde maaltijd was geassocieerd met significant verminderde maagcompliantie, aanhoudend geïnhibeerde maaltijd-geïnduceerde relaxatie en lagere ballonvolumes gedurende maagdistentie die ongemak veroorzaakt . De distentiedruk die ongemak veroorzaakt was echter wel normaal (geen inductie van hypersensitiviteit). De waargenomen veranderingen in maagco mpliantie en maaltijd-geïnduceerde relaxatie suggereren dat psychologisc he factoren niet enkel de symptoomperceptie beïnvloeden, maar ook de sen sorische en motorische functie van de maag via de brain-gut as. Op dezelfde manier kunnen meer chronisch aanwezige psychische factoren een causale rol spelen bij het ontstaan van (bepaalde subtypes van) function ele dyspepsie. Bij functionele dyspepsie is de maagsensitiviteit chronisch verhoo gd in een belangrijke subgroep van patiënten. Hypersensitiviteit beteken t dat eerste epigastrische perceptie of ongemak ervaren wordt bij disten tiedrukken die lager zijn dan normaal. Hypersensitiviteit is een van de gekende pathofysiologische mechanismen in functionele dyspepsie. Ons ond erzoek richtte zich op de relatie tussen maagovergevoeligheid en het pij nsysteem in het centrale zenuwstelsel. We toonden aan dat de maagovergev oeligheid in functionele dyspepsie niet alleen een grotere gevoeligheid voor pijn of hyperalgesie is: naarmate de distentiedruk toenam, stegen o ok de scores voor niet-pijnlijke sensaties zoals misselijkheid, verzadig ingsgevoel en volheidsgevoel, parallel met de toenemende pijnscores.&nbs p; Overgevoelige dyspepsiepatiënten bereikten dezelfde intensiteit van pijn lijke en niet-pijnlijke sensaties als normosensitieve patiënten, maar bi j een lagere distentiedruk. Bij hypersensitieve dyspepsiepatiënten trad hyperalgesie op bij distentiedrukken die ook intense niet-pijnlijke sens aties veroorzaakten. Dit pleit tegen een geïsoleerde sensitisatie van no ciceptieve afferente banen die informatie overbrengen van de maag naar h et centraal zenuwstelsel. Een sensitisatie van multimodale afferente ban en, al dan niet in combinatie met een sensitisatie van de nociceptieve a fferenten, lijkt bij maagovergevoeligheid meer waarschijnlijk. Een mogelijke verklaring voor de sensitisatie van de afferente banen bij maagovergevoeligheid is het falen van de dalende antinociceptie ve of pijnmodulerende banen. Het centraal zenuwstelsel bestaat uit he t laterale en het mediale pijnsysteem, die respectievelijk instaan voor de sensoriële en affectieve aspecten van pijn. De afferente banen van he t laterale pijnsysteem projecteren via de laterale nuclei van de thalamu s op de somatosensorische cortices. Het mediale pijnsysteem omvat niet a lleen afferente banen die projecteren op de mediale thalamische kernen, de insula en de gyrus cinguli anterior, maar ook efferente of dalende ba nen, die de sensitiviteit moduleren door de exciteerbaarheid van de dors ale hoorn neuronen in het ruggenmerg te beïnvloeden. Normale sensitivite it gaat gepaard met een relatieve hyperpolarisatie en een verminderde ex citeerbaarheid van de dorsale hoorn neuronen. Hypersensitiviteit zou dan geassocieerd zijn met een verhoogde exciteerbaarheid van de dorsale hoo rn neuronen, veroorzaakt door het falen van de dalende banen van het med iale pijnsysteem die de sensitiviteit moduleren. Om deze hypothese te on derzoeken, hebben we de functionele neuroanatomie van normale maagsensit iviteit en van hypersensiviteit onderzocht door gebruik te maken van de functionele beeldvormingstechniek positron emission tomography (PET) tij dens ballondistentie van de maag. PET-beeldvorming van de hersenen bij gezonde vrijwilligers tijdens de ni et-pijnlijke en pijnlijke maagdistentie gaf ons zicht op de func tionele neuroanatomie van de normale gevoeligheid van de maag. Het be schreven neurale netwerk dat distentiestimuli van de proximale maag verw erkt, komt overeen met het pijnnetwerk en het neuronaal netwerk vo or viscerale stimulatie zoals afgeleid uit studies in slokdarm en rectum . Het netwerk bevat structuren van het laterale en het mediale pijnsyste em (respectievelijk de somatosensorische cortex en de gyrus cinguli ante rior). We zagen een significante activatie van het voorste deel van de i nsula rechts, waarvan wordt aangenomen dat die een centrale en integrati eve rol speelt in het netwerk voor viscerale stimulatie. Daarenboven von den we activaties in het cerebellum, waarvan de rol in pijngewaarwording meer en meer beschreven wordt. Onze gegevens toonden ook een activatie van de rechter orbitofrontale cortex (Brodmann area 47; gyrus frontalis inferior) tijdens maagdistentie. Deze zone lijkt specifiek geactiveerd t e worden in respons op maagdistentie en wordt niet gerapporteerd in hers enbeeldvormingstudies bij stimulatie van andere delen van het maagdarmst elsel. Brodmann area 47 wordt beschouwd als een convergentiezone voor de verwerking van stimuli die met voeding verband houden en voor de regula tie van honger, eetlust, verzadiging en voedselinname. Meer in het algem een wordt de orbitofrontale cortex beschouwd als een sensorisch integrat iegebied, waar viscerale responsen en interne toestanden gemonitord en i n kaart gebracht worden; waar sensorische, sensoriële en autonome input ingeschat wordt in termen van hedonistische en beloningswaarde; en waar modulatie van autonome en gedragsresponsen plaatsvindt. Vergelijking van pijnlijke en niet-pijnlijke distenties bij deze gezonde vrijwilligers leverde geen bewijs voor een functioneel neuroanatomisch verschil in het verwerken van schadelijke en niet-schadelijke stimuli va n de maag, wat suggereert dat niet-pijnlijke en pijnlijke maagsensaties door distentie in dezelfde zones verwerkt worden. Dit ligt in de lijn va n onze bevinding dat intense stimulatie van multimodale banen een rol sp eelt bij gastrische pijn. PET beeldvorming bij hypersensitieve functionele dyspepsie patiënten tij dens ballondistentie van de proximale maag gaf ons zicht op de f unctionele neuroanatomie van maaghypersensitiviteit. We toonden activering aan van de gyrus precentralis bilateraal, van de gyrus fronta lis inferior bilateraal, van de gyrus frontalis medialis bilateraal, van de gyrus temporalis superior bilateraal, van het cerebellum bilateraal en van de linker gyrus temporalis inferior. Bij de hypersensitieve dyspe psiepatiënten trad activatie van deze zones op bij significant lagere di stentiedruk dan bij gezonde vrijwilligers. Net zoals gezonde vrijwillige rs vertoonden hypersensitieve dyspepsie patiënten activatie van delen va n het laterale pijnsysteem en de gyrus frontalis inferior. In tegenstell ing tot de bevindingen bij gezonde vrijwilligers vonden we geen signific ante activatie van onderdelen van het mediale pijnsysteem, wat kan geïnt erpreteerd worden als het falen van activatie van de dalende pijnmoduler ende banen. De afwezigheid van activatie van de insula is intrigerend om dat de insula beschouwd wordt als een belangrijke zone voor de integrati e van viscerale sensorische informatie, die affectieve responsen op pijn en viscerale stimulatie medieert. De gerapporteerde niveaus van angst en spanning verschilden niet tussen gezonde vrijwilligers een dyspepsiepatiënten, wat erop wijst dat stress of angst niet de oorzaak is van de hogere corticale activatieniveaus bij patiënten. De gelijkaardige activatie van het laterale pijnsysteem bij functionele dyspepsiepatiënten aan een veel lagere drempel dan bij gezon de vrijwilligers, kan beschouwd worden als een objectieve bevestiging va n hun hypersensitiviteit omdat het laterale pijnsysteem instaat voor de sensorische eerder dan de affectieve dimensies van de perceptie. Dat de gyrus frontalis medialis bilateraal, de gyrus temporalis inferior links, en de gyrus temporalis superior rechts enkel significant geactiveerd bl eken in de patiëntengroep en niet bij de gezonde vrijwilligers, suggeree rt een meer uitgebreide verwerking in corticale gebieden die betrokken z ijn bij aandacht en cognitie. Vergelijkbare activering van de orbitofron tale cortex bij lagere distentiedruk suggereert een hogere sensorische i nput in de orbitofrontale cortex of de tendens bij functionele dyspepsie patiënten om kleinere distentiestimuli sneller als onplezierig en onaang enaam beoordelen. Een andere mogelijke interpretatie is dat beperktere m aagdistentie bij dyspepsiepatiënten sneller verzadiging uitlokt. De lage scores voor angst, het ontbreken van amygdala-activatie tijdens distent ie, en de sterke activering van de laterale orbitofrontale cortex implic eert dat afschuw of walging als basisemotie meer verband houdt met funct ionele dyspepsie dan angst. Tot slot hebben wij de neuroanatomie onderzocht van geanticipeerde of ve rwachte maagdistentie bij patiënten met functionele dyspepsie door gevei nsde distenties te gebruiken of distenties die aangekondigd werden maar niet uitgevoerd. Geveinsde distenties waren niet geassocieerd met hogere symptoomscores of significante activaties in vergelijking met de rustto estand. Deze bevinding plaats vraagtekens bij de rol van anticipatie, aa ndachtsbias, interpretatiebias of responsbias bij hypersensitieve functi onele dyspepsiepatiënten. We besluiten dat angst, anticipatie, aandachts bias, interpretatiebias of responsbias onvoldoende verklaring bieden voo r de hypersensitiviteitstatus en de hersenactivatiepatronen. Dit is comp atibel met onze a priori hypothese over het falen van de dalende antinoc eptieve banen. Tabel 1. Samenvatting van de 4 gepresenteerde studies met een overzicht van studie subjecten, methodologie, primair eindpunt, belangr ijkste resultaten en conclusies. FD = Functionele dyspepsie. PET = Positron EmissieTomografie. rCBF = regionale Cerebrale Bloeddoorstroming (Blood Flow). 1ste studie Hoofdstuk 3 Studie subjecten: 48 FD patiënten, normo- and hypersens itiviteit Methodologie: barostat Primair eindpunt: evolutie van de verschillende symptomen bij prog ressieve maagdistentie Belangrijkste resultaten en conclusies: Hypersensitieve FD pa tiënten vertonen hyperalgesie, maar de scores voor nausea, verzadigingsg evoel en volheidsgevoel stijgen parallel met de stijgende pijnscores ged urende progressieve maagdistentie. Deze algemene overgevoeligheid die ni et beperkt is tot pijnovergevoeligheid pleit tegen een geïsoleerde sensi tisatie van pijnspecifieke afferenten. 2de studie Hoofdstuk 4 Studie subjecten: 11 gezonde vrijwilligers Methodologie: barostat + PET Primair eindpunt: intrasubject veranderingen van rCBF (maagdistent ie vs. rusttoestand) Belangrijkste resultaten en conclusies: Maagdistentie was gea ssocieerd met significante activatie van de orbitofrontale cortex en van componenten van het laterale en mediale pijnsysteem. Dit komt overeen m et het viscerale stimulatie netwerk dat in de literatuur beschreven is . 3de studie Hoofdstuk 5 Studie subjecten: 13 FD patiënten geselecteerd voor hypersensitivi teit Methodologie: barostat + PET Primair eindpunt: intrasubject veranderingen van rCBF (maagdistent ie vs. rusttoestand) Belangrijkste resultaten en conclusies: Maagdistentie w as geassocieerd met significante activatie van de orbitofrontale cortex en van componenten van het laterale pijnsysteem bij veel lagere distenti edrempels dan bij gezonde vrijwilligers. Geen van de componenten van het mediale pijnsysteem waren significant geactiveerd. Dit kan geïnterprete erd worden als falende activatie van dalende pijn modulerende banen in F D. 4de studie deel 1 Hoofdstuk 5 Studie subjecten: 18 gezonde vrijwilligers, normale sensitiviteit Methodologie: verzadigings- drinktest + acute angst- inductie Primair eindpunt: intrasubject verschillen in symptoomscores (angs tig vs. neutraal) Belangrijkste resultaten en conclusies: Experimenteel g eïnduceerde angst was geassocieerd met significant hogere scores voor ve rzadigingsgevoel, volheidsgevoel en opgeblazen gevoel. Dit suggereert da t psychologische factoren symptoomperceptie en/of de onderliggende senso rimotor functie van de maag beïnvloeden. 4de studie deel 2 Hoofdstuk 5 Studie subjecten: 14 gezonde vrijwilligers, normale sensitiviteit Methodologie: barostat + acute angst- inductie Primair eindpunt: intrasubject verschillen in maagcompliantie, maa gsensitiviteit and maaltijd-geïnduceerde relaxatie (angstig vs. neutraal ) Belangrijkste resultaten en conclusies: Experimenteel g eïnduceerde angst was geassocieerd met significant verminderde maagcompl iantie, langdurig geïnhibeerde maaltijd-geïnduceerde relaxatie en lagere ballonvolumes gedurende maagdistentie die ongemak veroorzaakt. De druk gedurende maagdistentie die ongemak veroorzaakt was echter wel normaal ( geen inductie van hypersensitiviteit). Experimenteel geïnduceerde angst beïnvloedt de sensorimotorfunctie van de maag. Dit suggereert dat psycho logische factoren een causale rol spelen in de pathogenese van sommige d yspepsiesymptomen en -mechanismen.nrpages: 198status: publishe

Substance use disorder and compulsory commitment to care: a care-ethical decision-making framework

In the era of deinstitutionalisation of psychiatric patients, steady or even increasing rates of compulsory commitment to care (CCC) are an intriguing phenomenon to analyse. From a clinical, legal and ethical perspective, CCC continues to be a controversial practice in psychiatry, and perhaps even more so when applied to patients with severe substance use disorder (SUD). Several reasons make it controversial. The lack of consensus about the benefits of CCC and professional disagreement about what mental illness and autonomy mean in the case of SUD make it difficult to apply ethically sound clinical decision-making in CCC. Also, the medico-legal framework underlying CCC use sometimes appears to foster the use of reductionist clinical evaluation. Layered on top of these issues is how stakeholders view coercion. There is a discrepancy between clinicians' and patients' perception of coercion, which leads to clinician-patient differences on whether CCC is necessary. Moreover, the way in which the evaluation is typically carried out influences patients' perception of coercion and subsequently their motivation for participating fully in treatment. In this article, we explore the value of care ethics, often applied to care practices such as nursing, when applied to more procedural medical practices, such as decision-making regarding CCC. The care-ethical approach views decision-making as part of a dynamic care process, within which the lived experience, interpretative dialogue and promotion of dignity are core features. Embracing this new framework means a paradigm shift in when the therapeutic relationship begins, namely, investing in it occurs while conducting an evaluation for a possible CCC procedure. Unlike in current typical evaluations, early cultivation of the therapeutic relationship enables the patient to participate in the definition of his needs, reduces perceived coercion and negative emotions and enhances treatment motivation. Finally, implications of this novel approach for clinical practice are formulated and discussed.status: publishe

Gedwongen opname: een onderzoeksproject

status: publishe

Patients' perceptions of their rheumatic condition: why does it matter and how can healthcare professionals influence or deal with these perceptions

status: publishe

Van praktijk naar onderzoek binnen de Permanente vorming Psycho-oncologie – evaluatie van een groepsinterventie

status: publishe