Développement de nouveaux agents antiparasitaires (vers la synthèse totale de la cissampeloflavone et de dérivés)

Les maladies tropicales provoquées par des parasites protozoaires tels que Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum et Leishmania donovani, infectent des milliards d'individus dans le monde et en tuent des millions chaque année. Actuellement, les phénomènes de résistance face aux thérapies actuelles utilisées pour traiter ces maladies dites " négligées " deviennent inquiétants et problématiques. Par conséquent, la découverte de nouvelles classes de molécules bioactives antiparasitaires est primordiale.C'est dans ce contexte que s'inscrit ce travail de thèse. La cissampeloflavone est un dimère chalcone-flavone isolé en 2003 d une plante vénézuélienne, Cissampelos pareira. Cette molécule a démontré une bonne activité contre T. brucei (CI50 = 1 M). Par ailleurs, des études de modélisation moléculaire ont prédit que son dérivé 4-désoxycissampeloflavone possèderait une bonne affinité pour une enzyme essentielle à la survie du parasite. Pour ces raisons, nous avons entrepris la synthèse totale de ces deux molécules originales jamais réalisée à ce jour.Des analogues simplifiés ont d abord été synthétisés afin de mettre au point le schéma réactionnel pour former la cissampeloflavone et la 4-désoxycissampeloflavone. Ces composés ont pour base commune le noyau benzofurane qui porte soit la " partie chalcone " soit la " partie flavone " de ces dimères. Les deux synthèses totales ont ensuite été entreprises.Ce travail de thèse a notamment permis la création d'une librairie d'analogues benzofuranes polysubstitués, la découverte d'une réaction de méthylénation originale et la formation de nouveaux dérivés furanoflavones. La plupart ont été évalués sur T. brucei, P. falciparum et L. donovani. Plusieurs d'entre eux ont présenté une activité trypanocide intéressante et prometteuse.Tropical diseases caused by protozoan parasites such as Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum and Leishmania donovani, infect billions of people worldwide and kill millions of them every year. Nowadays, resistance phenomena against actual therapies used to treat these " neglected " diseases are becoming worring and problematic. Therefore, discovery of new classes of antiparasitic bioactive molecules is primordial.This is the aim of this PhD work. Cissampeloflavone is a chalcone-flavone dimer isolated in 2003 from a Venezuelan plant, Cissampelos pareira. This molecule has showed a good activity against Trypanosoma brucei (IC50 = 1 M). Besides, molecular docking studies have predicted that its derivative 4-desoxycissampeloflavone would possess a good affinity for an essential enzyme for parasite survival. For these reasons, we undertook the total synthesis of these two original molecules never carried out to date.Simplified analogues have been prepared in order to elaborate a synthetic pathway to form cissampeloflavone and 4-desoxycissampeloflavone. These compounds possess the benzofuran ring as common core which bears either the "chalcone part" or the "flavone part" of these dimers. The total syntheses were then undertaken.This PhD work has particularly enabled the creation of a polysubstituted benzofuran library, the discovery of an original methylenation reaction and the formation of new furanoflavone derivatives. Most of them were evaluated on T. brucei, P. falciparum and L. donovani. Several compounds have showed an interesting and promising trypanocidal activity.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

One-Pot Synthesis of 2-Styrylindoles from Ortho -Substituted Chloroenynes

International audienceA facile one pot synthesis of 2-styrylindoles, through Suzuki-arylation of ortho-substituted chloroenynes followed by N-cyclization and N-demethylation has been developed. A variety of 2-styrylindoles were obtained in good to excellent yields and were evaluated for their anticancer properties

Iodine(III)-mediated halogenations of acyclic monoterpenoids

International audienceFive different halofunctionalizations of acyclic monoterpenoids were performed using a combination of a hypervalent iodine(III) reagent and a halide salt. In this manner, the dibromination, the bromo(trifluoro)acetoxylation, the bromohydroxylation, the iodo(trifluoro)acetoxylation or the ene-type chlorination of the distal trisubstituted double bond occurred with excellent selectivity and moderate to good yields. 110

De la politique dans l’ErE ?

Au fil de cet article, nous souhaitons apporter quelques éléments d’analyse à propos du rapport qu’ont les acteurs de l’ErE au « politique », et ce, en nous référant à l’expérience du Réseau IDée en Belgique francophone. Les questions sous-jacentes à l’analyse proposée sont ainsi inspirées de constats de « terrain » : le champ du « politique » semble faire « peur » à certains acteurs de l’ErE, et les dynamiques collectives et communautaires ne semblent pas faire partie de la culture dominante..

Monitoring de la problématique du cannabis en Suisse : étude sentinelle : 2004-2006 = Monitoring der Cannabisproblematik in der Schweiz : Sentinella Studie 2004-2006 = Monitoraggio della problematica della canapa in Svizzera : studio sentinella 2004-2006

Le monitoring de la problématique du cannabis en Suisse constitue un ensemble de travaux qui permettent le suivi de la situation au niveau national et qui sont mis en oeuvre par un consortium d'institutions de recherche. Ce monitoring comprend l'étude présentée dans ce rapport, l'étude sentinelle. Celle-ci s'intéresse à l'évolution de la situation en matière de cannabis ainsi qu'à la gestion de cette situation au niveau local. Il s'agit de répondre aux questions suivantes : - quelle est la situation en matière de consommation de cannabis et de marché et quelle est son évolution ? - quels sont les principaux problèmes rencontrés sur le terrain ? - quelles sont les mesures et interventions qui ont été développées dans ce domaine ? Pour y répondre, on a choisi de suivre la situation dans quatre cantons suisses dits "sentinelle" (St-Gall, Tessin, Vaud, Zurich). Les critères de choix de ces cantons font appel à leur taille, au rapport ville/campagne et à la présence de frontière avec des états voisins, à la langue, au type de politique drogue pratiqué. Dans chaque canton on a constitué des panels d'experts formés par des professionnels de terrain dans trois domaines différents (santé et social, école, police et justice). Leurs observations ainsi que les données cantonales disponibles sont récoltées et discutées annuellement lors d'un workshop et analysées sur plusieurs années. Le présent rapport fait état des résultats des deux premières années de suivi (2005, 2006). [P.5]]]> Marijuana Smoking/epidemiology ; Marijuana Smoking/prevention &amp; control ; Sentinel Surveillance ; Switzerland ; Sankt Gallen ; Ticino ; Vaud ; Zürich https://serval.unil.ch/resource/serval:BIB_ACF091B7CA3F.P001/REF.pdf http://nbn-resolving.org/urn/resolver.pl?urn=urn:nbn:ch:serval-BIB_ACF091B7CA3F6 info:eu-repo/semantics/altIdentifier/urn/urn:nbn:ch:serval-BIB_ACF091B7CA3F6 info:eu-repo/semantics/submittedVersion info:eu-repo/semantics/openAccess Copying allowed only for non-profit organizations https://serval.unil.ch/disclaimer application/pdf oai:serval.unil.ch:BIB_ACF117E9166C 2022-05-07T01:24:54Z <oai_dc:dc xmlns:dc="http://purl.org/dc/elements/1.1/" xmlns:xs="http://www.w3.org/2001/XMLSchema" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns:oai_dc="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc/" xsi:schemaLocation="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc/ http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc.xsd"> https://serval.unil.ch/notice/serval:BIB_ACF117E9166C Qu'est-ce que le harcèlement moral sur le lieu de travail ? urn:isbn:9242590525 info:eu-repo/semantics/altIdentifier/isbn/9242590525 http://whqlibdoc.who.int/pwh/2004/9242590525.pdf Grazia Cassitto, Maria Fattorini, Emanuela Gilioli, Renato Rengo, Chiara Gonik, Viviane Fingerhut Marylin, A. Kortum-Margot, Evelyn info:eu-repo/semantics/book book 2004 Stress, Psychological ; Violence ; Aggression ; Workplace fre oai:serval.unil.ch:BIB_ACF131A8BE69 2022-05-07T01:24:54Z <oai_dc:dc xmlns:dc="http://purl.org/dc/elements/1.1/" xmlns:xs="http://www.w3.org/2001/XMLSchema" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns:oai_dc="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc/" xsi:schemaLocation="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc/ http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc.xsd"> https://serval.unil.ch/notice/serval:BIB_ACF131A8BE69 Multichannel sequence analysis applied to social science data info:doi:10.1111/j.1467-9531.2010.01227.x info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.1111/j.1467-9531.2010.01227.x Gauthier, J.-A. Widmer, E.D. Bucher, P. Notredame, C. info:eu-repo/semantics/article article 2010 Sociological methodology, vol. 40, no. 1, pp. 1-38 eng oai:serval.unil.ch:BIB_ACF1599A801A 2022-05-07T01:24:54Z <oai_dc:dc xmlns:dc="http://purl.org/dc/elements/1.1/" xmlns:xs="http://www.w3.org/2001/XMLSchema" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns:oai_dc="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc/" xsi:schemaLocation="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc/ http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc.xsd"> https://serval.unil.ch/notice/serval:BIB_ACF1599A801A Thermal energetics and torpor in the common pipistrelle bat, Pipistrellus pipistrellus (Vespertilionidae: Mammalia). info:doi:10.1016/j.cbpa.2011.06.018 info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.1016/j.cbpa.2011.06.018 info:eu-repo/semantics/altIdentifier/pmid/21736950 Genoud, M. Christe, P. info:eu-repo/semantics/article article 2011 Comparative Biochemistry and Physiology. Part A, Molecular and Integrative Physiology, vol. 160, no. 2, pp. 252-259 info:eu-repo/semantics/altIdentifier/eissn/1531-4332 urn:issn:1095-6433 <![CDATA[Rate of metabolism and body temperature were studied between -6°C and 38°C in the common pipistrelle bat Pipistrellus pipistrellus (Vespertilionidae), a European species lying close to the lower end of the mammalian size range (body mass 4.9±0.8g, N=28). Individuals maintained only occasionally a normothermic body temperature averaging 35.4±1.1°C (N=4) and often showed torpor during metabolic runs. The thermoneutral zone was found above 33°C, and basal rate of metabolism averaged 7.6±0.8mL O(2)h(-1) (N=28), which is 69% of the value predicted on the basis of body mass. Minimal wet thermal conductance was 161% of the expected value. During torpor, the rate of metabolism was related exponentially to body temperature with a Q(10) value of 2.57. Torpid bats showed intermittent ventilation, with the frequency of ventilatory cycles increasing exponentially with body temperature. Basal rate of metabolism (BMR) varied significantly with season and body temperature, but not with body mass. It was lower before the hibernation period than during the summer. The patterns observed are generally consistent with those exhibited by other vespertilionids of temperate regions. However, divergences occur with previous measurements on European pipistrelles, and the causes of the seasonal variation in BMR, which has only rarely been searched for among vespertilionids, remain to be examined

N,N-bis-heteroaryl methylamines: Potent anti-mitotic and highly cytotoxic agents

International audienceThe synthesis and evaluation of a series of N,N-bis-heterocyclic-methylamines 1 as isoazaerianin analogues are descriebed. It was demonstrated that the replacement of the 3,4,5-trimethoxyphenyl A-ring present in CA-4, isoCA-4 and isoazaerianin by a quinoline or a quinazoline ring is possible and often beneficiary for a high level of cytotoxicity. We have also showed that a carbazole or an indole nucleus are very effective as Brings in this series, leading to anti-cancer drugs 1 having a sub-nanomolar level of cytotoxicity (1a: IC50 = 70 pM against HCT116 cells). 1a also display a high level of cytotoxicity against four other human cancer cells and inhibited tubulin assembly at a micromolar level. Moreover, at a concentration of 5 nM, 1a arrested the cellular cycle in G2/M phase of the cellular cycle and induced apoptosis of HCT116 cells. It was also showed that after few hours 1a at a concentration of 10 nM totally disrupted endothelial network formation on Matrigel

Conformationnally restricted naphthalene derivatives type isocombretastatin A-4 and isoerianin analogues: Synthesis, cytotoxicity and antitubulin activity

International audienceA novel series of dihydronaphtalene, tetrahydronaphtalene and naphtalene derivatives as restricted-analogues of isoCA-4 were designed, synthesized and evaluated for their anticancer properties. High cell growth inhibition against four tumor cell lines was observed at a nanomolar level with dihydronaphtalenes 1d,e and 1h, tetrahydronaphtalene 2c and naphtalene 3c. Structure activity relationships are also considered. These compounds exhibited a significant inhibitory activity toward tubulin polymerization (IC50 = 2-3 M), comparable to that of isoCA-4. The effect of the lead compounds 1e and 2c on the cancer cells tested was associated with cell cycle arrest in the G2/M phase. Docking studies reveal that these compounds showed a binding mode similar to those observed with their non-constraint isoCA-4 and isoerianin congeners

Simulation des écoulements à surface libre dans les turbines Pelton par une méthode hybride SPH-ALE

International audienceAn Arbitrary Lagrange Euler (ALE) description of fluid flows is used together with the meshless numerical method Smoothed Particle Hydrodynamics (SPH) to simulate free surface flows. The ALE description leads to an hybrid method that can be closely connected to the finite volume approach. It is then possible to adapt some common techniques like upwind schemes and preconditioning to remedy some of the well known drawbacks of SPH like stability and accuracy. An efficient boundary treatment based on a proper upwinding of fluid information at the boundary surface is settled. The resulting SPH-ALE numerical method is applied to simulate free surface flows encountered in Pelton turbines.La méthode numérique sans maillage Smoothed Particle Hydrodynamics (SPH) est modifiée par l'adoption d'une description Arbitrary Lagrange Euler (ALE) des écoulements fluides, dans le but de simuler des écoulements à surface libre. Le formalisme ALE conduit à une méthode numérique hybride s'apparentant sur de nombreux points à une approche volumes finis. Il est alors possible d'adapter des techniques numériques courantes comme les schémas décentrés et le préconditionnement pour résoudre certains défauts majeurs de la méthode SPH, comme la stabilité numérique ou le manque de précision. Par ailleurs, le traitement des conditions limites est réalisé par un décentrement approprié des informations fluides sur les surfaces frontières. La méthode numérique SPH-ALE résultante est appliquée à la simulation d'écoulements à surface libre tels que ceux rencontrés dans les turbines Pelton

3-tert-Butyl 5-methyl (2R,4S,5R)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate

The title mol­ecule, C(23)H(26)N(2)O(8), was synthesized in three steps starting from m-nitro­cinnamic acid. The central oxazolidine ring adopts an almost perfect envelope conformation with the O atom as the flap [puckering parameter ϕ = 0.3 (6)°]. The dihedral angle formed by the benzene rings is 61.81 (9)°. In the crystal, mol­ecules are connected into double chains parallel to [010] by C—H⋯O hydrogen bonds. The absolute configuration was assigned from the synthetic procedure

Design, synthesis and anticancer properties of 5-arylbenzoxepins as conformationally restricted iso combretastatin A-4 analogs

International audienceA series of novel benzoxepins 6 was designed and prepared as rigid-isoCA-4 analogues according to a convergent strategy using the coupling of N-tosylhydrazones with aryl iodides under palladium catalysis. The most potent compound 6b, having the greatest resemblance to CA-4 and isoCA-4 displayed antiproliferative activity at nanomolar concentrations against various cancer cell lines and inhibited tubulin assembly at a micromolar range. In addition, benzoxepin 6b led to the arrest of HCT116, K562, H1299 and MDA-MB231 cancer cell lines in the G2/M phase of the cell cycle, and strongly induced apoptosis at low concentrations. Docking studies demonstrated that benzoxepin 6b adopt an orientation similar to that of isoCA-4 at the colchicine binding site on -tubulin