Aspects génétiques des arrêts précoces du développement

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La mortalité intra-utérine d'origine chromosomique

Longtemps très limitée sur le plan statistique, la connaissance de la mortalité intra-utérine a fait, ces dernières années, des progrès considérables. L'I.N.E.D. s'est efforcé d'en présenter les résultats les plus marquants. Des recherches se poursuivent en France, notamment à Paris, au laboratoire de la Société d'études et de soins pour les enfants poliomyélitiques (S.E.S.E.P.), sous la direction des Drs André et Joëlle Boué ; on y établit, en particulier, le caryotype (c'est-à- dire la carte chromosomique) des tissus qui sont envoyés par des maternités et qui proviennent de produits d'avortements spontanés. Parallèlement, le Pr E. Philippe étudie à Strasbourg les liens existant entre l'aspect général de l'embryon et du placenta (phéno-type) et d'éventuelles anomalies chromosomiques. Les implications de ces travaux sont nombreuses. Mme Joëlle Boué et M. Henri Leridon, chargé de recherches à l'I.N.E.D., les analysent ici sous l'angle démographique. Bien que concernant une question en pleine évolution, les résultats sont déjà significatifs, quant à l'importance des causes génétiques dans la mortalité intra-utérine des premières semaines; en les combinant avec les résultats de travaux antérieurs, les auteurs peuvent en tirer des conséquences sur la mortalité intra-utérine dans son ensemble. En outre, les vues sur la masculinité renversent quelque peu les idées admises jusqu'ici.Leridon Henri, Boué Joëlle. La mortalité intra-utérine d'origine chromosomique. In: Population, 26ᵉ année, n°1, 1971. pp. 113-138

Maintien et évolution des fréquences des anomalies de structures chromosomiques : application à quelques anomalies étudiées chez l'homme

Serre J.-L., Feingold J., Gallano P., BouÉ J. and Boue A. — The Maintenance and Evolution of the Frequence of Abnormalities in Chromosomal Structures. An Application to some Abnormalities in Man. The genetic information of any organism is contained in a stock of chromosomes, the number and structure of which are characteristics peculiar to the species. Within each species, and more particularly in man, numerous abnormalities in number or in structure (chromosomal modifications) have been described. Though they often lend to serious pathological consequences, the frequency of some abnormalities is not negligible and some of them even can be transmitted to later generations. The study of the frequency of such abnormalities and its development is interesting for two reasons : first to attempt a forecast which shows the effect on public health; secondly, to construct a model which would account for the possible role of these modifications in evolution. The model described in this article includes several causes which tend to a variation in frequencies : mutation (probability of new cases), selection (differential mortality or fertility of those affected) and segregationKlistorsion (non-Mendelian segregation of the abnormalities in the progeny of the healthy carriers). The model shows clearly that determinist processes such as selection or segregation distorsion can only play a part in evolution through their association with stochastic processes such as genetic drift or founder effect.Serre J.-Lm Feingold J., Gallano P., Boue J. et Воий А. — Maintien et évolution des fréquences des anomalies de structures chromosomiques : Application à quelques anomalies étudiées chez l'homme. L'information génétique de tout organisme est contenue dans un stock de chromosomes dont le nombre et la structure sont des caractéristiques propres à l'espèce. Au sein de chaque espèce, chez l'homme notamment, on a décrit de nombreuses anomalies de nombre ou de structure (remaniements chromosomiques). Bien qu'ayant souvent des conséquences pathologiques graves, quelques anomalies présentent des fréquences non négligeables et certaines d'entre elles sont même transmissibles aux générations ultérieures. L'étude du maintien ou de l'évolution de la fréquence de telles anomalies a un double intérêt: le premier, pratique, est de tenter une prévision en matière de Santé Publique; le second, théorique, tend à dégager un modèle pour rendre compte du rôle possible de ces remaniements dans l'évolution. Le modèle défini dans cet article intègre plusieurs causes de variation de fréquence : la mutation (probabilité d'apparition de novo), la sélection (mortalité ou fécondité différentielle des porteurs d'anomalies) et la distorsion de ségrégation (ségrégation non mendélienne des anomalies dans la descendance des porteurs sains). L'un des résultats de ce modèle est de montrer clairement que les processus déterministes comme la sélection ou la distorsion de ségrégation n'ont pu jouer un rôle, dans l'évolution des espèces, qu'en étant associés aux effets de processus stochastiques comme la dérive ou l'effet fondateur.Serre J.-L., Feingold J., Gallano P., BouÉ J. et Воий А. — Frecuencia у evolution de ciertas anomalies en las estructuras cromosómicas : estudio de algunos casos en la especie humana. La information genética de todo organismo esta contenida en su dotación de cromosomas cuyo numero у estructura constituyen características propias de cada especie. En el seno de cada especie, principalmente en el caso de la especie humana, se han observado numerosas anomalias tanto en el numero como en la estructura de los cromosomas (aberraciones cromosómicas). A menudo estas aberraciones acarrean consecuencias patológicas graves, sin embargo algunas de ellas presentan frecuencias que no son despreciables e incluso pueden ser transmisibles a las generaciones siguientes. El estudio de la presencia y evolución de taies anomalias ofrece un doble interés : el primero, práctico, es el de sugerir medidas de prevision en el campo de la Salud Publica; el segundo, teórico, tiende a establecer un modelo que pudiera explicar el papel que estas modificaciones pueden tener en la evolución. En el modelo que se présenta en este articule- se integran varias causas de estas frecuencias : mutación (probabilidad de la aparición de una modification que no existe en los padres), selection (mortalidad o fecundidad diferenciál de los portadores de tales anomalias) y distorsion de la segregation (segrecación de carácter no mendeliano de las anomalias en la descendencia de los portadores sanos). Uno de los resultados de este modelo es el de mostrar claramente que los procesos deterministas como la selection о la distorsion de la segregation no han podido ejercer un papel en la evolución de las especies, sino que en la medida en que estos factores se han asociado a los efectos de procesos estocásticos, como la dériva genético el efecto fundador.Serre J.-L., Feingold J., Gallano P., Boué Joëlle, Boue A. Maintien et évolution des fréquences des anomalies de structures chromosomiques : application à quelques anomalies étudiées chez l'homme. In: Population, 38ᵉ année, n°2, 1983. pp. 283-310

Prenatal diagnosis of Niemann-Pick type C disease: Current strategy from an experience of 37 pregnancies at risk

Thirty-seven pregnancies at risk for Niemann-Pick type C disease were monitored by study of cultured amniotic fluid cells (8 cases) or chorionic villus cells (29 cases) in 23 couples over the period 1984–91. An early protocol combined determination of sphingomyelinase activity with electron microscopy. The current strategy, based on the demonstration of specific abnormalities in intracellular processing of exogenous cholesterol, combines the study of the early phase (first 6 h) of LDL-induced cholesteryl ester formation and the histochemical evaluation (filipin staining after 24 h of LDL uptake) of the LDL-induced accumulation of unesterified cholesterol. Thirteen fetuses were predicted to be affected. Confirmation of the diagnosis was made by study of cholesterol processing in fetal skin fibroblast cultures and/or by demonstration of a characteristic lipid storage in fetal liver, already present at 14 w gestation. Definition of the biochemical phenotype (classical, variant, or intermediate) of the index case, with regard to cholesterol-processing abnormalities, is an absolute prerequisite to adequate genetic counseling in a given family. Prenatal diagnosis has now proved a safe procedure in the predominant (approximately 85%) group of families with the classical phenotype

Missense mutation in PAK3, R67C, causes X-linked nonspecific mental retardation

International audienceX-linked mental retardation is a very common condition that affects approximately 1 in 600 males. Despite recent progress, in most cases the molecular defects underlying this disorder remain unknown. Recently, a study using the candidate gene approach demonstrated the presence of mutations in PAK3 (p21-activating kinase) associated with nonspecific mental retardation. PAK3 is a member of the larger family of PAK genes. PAK proteins have been implicated as critical downstream effectors that link Rho-GTPases to the actin cytoskeleton and to MAP kinase cascades, including the c-Jun amino-terminal kinase (JNK) and p38. We screened 12 MRX pedigrees that map to a large region overlying Xq21-q24. Mutation screening of the whole coding region of the PAK3 gene was performed by using a combination of denaturing gradient gel electrophoresis and direct sequencing. We have identified a novel missense mutation in exon 2 of PAK3 gene (R67C) in MRX47. This confirms the involvement of PAK3 in MRX following the report of a nonsense mutation recently reported in MRX30. In the MRX47 family, all affected males show moderate to severe mental retardation. No seizures, statural growth deficiency, or minor facial or other abnormal physical features were observed. This mutation R67C is located in a conserved polybasic domain (AA 66-68) of the protein that is predicted to play a major role in the GTPases binding and stimulation of Pak activity