One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivate liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and α- and β-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes

Glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1) może być bardzo skuteczny w leczeniu cukrzycy typu 2. Autorzy badali wpływ krótkiego (1 tydzień) stosowania pochodnej GLP-1, liraglutydu (NN2211), na 24-godzinny profil glikemii i stężenia krążących wolnych kwasów tłuszczowych, wydzielanie hormonów przez komórki wysp trzustkowych oraz na opróżnianie żołądka podczas posiłków (z użyciem acetaminofenu). Ponadto, oceniali endogenne uwalnianie glukozy na czczo oraz glukoneogenezę (odpowiednio wlew 3-3H-glukozy i wypicie 2H2O), a następnie zbadali funkcję komórek wysp trzustkowych, stosując homeostatyczny model oceny oraz 1. i 2. fazę wydzielania insuliny z użyciem klamry hiperglikemicznej (stężenie glukozy w osoczu wynosiło ok. 16 mmol/l). Na szczycie hiperglikemii wykonano test stymulacji argininą. W badaniu przeprowadzonym jako podwójnie ślepa próba w układzie naprzemiennym z grupą kontrolną placebo wzięło udział 13 chorych na cukrzycę typu 2. Liraglutyd podawano podskórnie raz na dobę (6 &micro;g/kg). Stosowanie leku spowodowało istotne zmniejszenie 24-godzinnego pola pod krzywą dla glukozy (p = 0,01) i glukagonu (p = 0,04), natomiast pole pod krzywą dla krążących wolnych kwasów tłuszczowych nie uległo zmianie. Dobowe wydzielanie insuliny oceniane na podstawie dekonwolucji stężeń C-peptydu w osoczu nie zmieniło się, co wskazuje na jego względny wzrost. Liraglutyd w zastosowanej dawce nie wpłynął na opróżnianie żołądka. Uwalnianie endogennej glukozy na czczo zmniejszyło się (p = 0,04) na skutek zahamowania glikogenolizy (p = 0,01), natomiast nasilenie glukoneogenezy nie uległo zmianie. Pierwsza faza wydzielania insuliny oraz reakcja na argininę w warunkach hiperglikemii wyraźnie się nasiliły (p < 0,001), a współczynnik proinsulina/insulina się zmniejszył (p = 0,001). Wskaźnik podatności (disposition index) (maksymalne stężenie insuliny po dożylnym podaniu bolusa glukozy pomnożone przez insulinowrażliwość obliczoną za pomocą modelu homeostatycznego) niemal podwoił się w czasie leczenia liraglutydem (p < 0,01). W okresie stosowania leku zaobserwowano również zmniejszone wydzielanie glukagonu, zarówno pod wpływem samej hiperglikemii, jak i po podaniu argininy (p < 0,01; p = 0,01). Stosowanie liraglutydu raz na dobę przez 1 tydzień u chorych na cukrzycę typu 2 poprawia 24-godzinną kontrolę glikemii (również po posiłkach i w nocy). Lek ten działa na zasadzie kilku różnych mechanizmów, między innymi poprawia czynność komórek wysp trzustkowych. W badaniu zwrócono uwagę na GLP-1 i jego pochodne jako nowe i obiecujące leki w terapii cukrzycy typu 2.Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is potentially a very attractive agent for treating type 2 diabetes. We explored the effect of short-term (1 week) treatment with a GLP-1 derivative, liraglutide (NN2211), on 24-h dynamics in glycemia and circulating free fatty acids, islet cell hormone profiles, and gastric emptying during meals using acetaminophen. Furthermore, fasting endogenous glucose release and gluconeogenesis (3-3Hglucose infusion and 2H2O ingestion, respectively) were determined, and aspects of pancreatic islet cell function were elucidated on the subsequent day using homeostasis model assessment and first- and second-phase insulin response during a hyperglycemic clamp (plasma glucose ~16 mmol/l), and, finally, on top of hyperglycemia, an arginine stimulation test was performed. For accomplishing this, 13 patients with type 2 diabetes were examined in a double-blind, placebo-controlled crossover design. Liraglutide (6 &#956;g/kg) was administered subcutaneously once daily. Liraglutide significantly reduced the 24-h area under the curve for glucose (P = 0.01) and glucagon (P = 0.04), whereas the area under the curve for circulating free fatty acids was unaltered. Twenty-four-hour insulin secretion rates as assessed by deconvolution of serum C-peptide concentrations were unchanged, indicating a relative increase. Gastric emptying was not influenced at the dose of liraglutide used. Fasting endogenous glucose release was decreased (P = 0.04) as a result of a reduced glycogenolysis (P = 0.01), whereas gluconeogenesis was unaltered. First-phase insulin response and the insulin response to an arginine stimulation test with the presence of hyperglycemia were markedly increased (P < 0.001), whereas the proinsulin/insulin ratio fell (P = 0.001). The disposition index (peak insulin concentration after intravenous bolus of glucose multiplied by insulin sensitivity as assessed by homeostasis model assessment) almost doubled during liraglutide treatment (P < 0.01). Both during hyperglycemia per se and after arginine exposure, the glucagon responses were reduced during liraglutide administration (P < 0.01 and P = 0.01). Thus, 1 week&#8217;s treatment with a single daily dose of the GLP-1 derivative liraglutide, operating through several different mechanisms including an ameliorated pancreatic islet cell function in individuals with type 2 diabetes, improves glycemic control throughout 24 h of daily living, i.e., prandial and nocturnal periods. This study further emphasizes GLP-1 and its derivatives as a promising novel concept for treatment of type 2 diabetes

From Optimal Design of Experiment to Safe System Identification in Type 2 Diabetes

Model-based design of experiment (MBDoE) provides a framework to collect informative data for system identification. However, a parametric and structural mismatch between the design model and the underlying physical system can lead to hazardous experiments in safety critical systems. In this work, we present a method to safely improve system identification based on insights from a model-based optimal experimental design. From a visual inspection of a MBDoE, we select an approximated output curve fulfilling system constraints as a reference for the physical system. To avoid open-loop implementation of the MBDoE, we use our approximated reference together with a reference-tracking controller to collect experimental data in closed-loop. In this type 2 diabetes (T2D) case study, the proposed design method is safe and provides informative experimental data for system identification.</p