Intradermal lipopolysaccharide challenge as an acute in vivo inflammatory model in healthy volunteers

Aims Whereas intravenous administration of Toll-like receptor 4 ligand lipopolysaccharide (LPS) to human volunteers is frequently used in clinical pharmacology studies, systemic use of LPS has practical limitations. We aimed to characterize the intradermal LPS response in healthy volunteers, and as such qualify the method as local inflammation model for clinical pharmacology studies. Methods Eighteen healthy male volunteers received 2 or 4 intradermal 10 ng LPS injections and 1 saline injection on the forearms. The LPS response was evaluated by noninvasive (perfusion, skin temperature and erythema) and invasive assessments (cellular and cytokine responses) in skin biopsy and blister exudate. Results LPS elicited a visible response and returned to baseline at 48 hours. Erythema, perfusion and temperature were statistically significant (P < .0001) over a 24-hour time course compared to saline. The protein response was dominated by an acute interleukin (IL)-6, IL-8 and tumour necrosis factor response followed by IL-1 beta, IL-10 and interferon-gamma. The cellular response consisted of an acute neutrophil influx followed by different monocyte subsets and dendritic cells. Discussion Intradermal LPS administration in humans causes an acute, localized and transient inflammatory reaction that is well-tolerated by healthy volunteers. This may be a valuable inflammation model for evaluating the pharmacological activity of anti-inflammatory investigational compounds in proof of pharmacology studies.Drug Delivery Technolog

Visie op kenniswerk : de Afdeling Vastgoedmanagement van DVD nader in beschouwing genomen

Dit onderzoek richt zich op de Afdeling Vastgoedmanagement (AVGM), een afdeling binnen de Centrale Directie van de Dienst Vastgoed Defensie. De naam Dienst Vastgoed Defensie wordt pas vrij recentelijk gebruikt. Sinds begin 2006 is de Dienst Gebouwen Werken en Terreinen (DGW&amp;T) namelijk verder gegaan als de Dienst Vastgoed Defensie (DVD). Dit bracht ook een naamsverandering voor de AVGM: vóór de organisatieverandering van DVD heette deze afdeling namelijk nog Kenniscentrum. De AVGM geeft voornamelijk adviezen aan haar twee belangrijkste klanten: de drie Regionale Directies (Noord, Zuid en West) van de DVD en aan de Directie Ruimte Milieu en Vastgoedbeleid (DRMV). Binnen de AVGM lijkt er geen heldere visie te bestaan op hoe er met kennis omgegaan dient te worden. Er lijkt een mismatch te bestaan tussen de kennis die beschikbaar is binnen de DVD en de kennis die de klanten nodig hebben. Zo is het voor de Regionale Directies (RD's) niet altijd even eenvoudig om de AVGM in te schakelen voor het beantwoorden van vragen. Het risico hierbij is dat de RD's eerder naar experts van een bepaald vakgebied binnen hun eigen regio zullen stappen. De directeur van de AVGM, dhr. Erven en tevens opdrachtgever van dit project heeft zelf al een start gemaakt met een ontwikkelingstraject waarbij de afdeling nader bekeken wordt. Dit onderzoek, waarbij deze afdeling ook eens door de ogen van een externe partij in beschouwing wordt genomen, dient als bijdrage aan dit ontwikkelingstraject. De doelstelling van het onderzoek is om een bijdrage te leveren aan het ontwikkelingstraject dat de AVGM momenteel ondergaat wat dient te resulteren in een betere beheersing van kennis binnen de AVGM. De bijbehorende opdracht is om een visie voor de AVGM op te stellen en de daaraan gerelateerde aandachtsgebieden uit te werken. Om aan deze doelstelling en opdracht te kunnen voldoen zijn diverse interviews gehouden met zowel de AVGM medewerkers als met haar belangrijkste klanten: de RD's en de DRMV. Parallel hieraan heeft bovendien een literatuurstudie gericht op kennismanagement en daaraan gerelateerde begrippen plaatsgevonden. Al vrij snel bleek kennis niet eenduidig te definiëren en bovendien nauw gerelateerd aan een aantal andere onderzoeksgebieden. Bovendien is een visie niet los te koppelen van andere strategische beslissingen, te denken valt aan missie, doelen en strategie. Het resultaat van dit onderzoek is dan ook niet alleen het opstellen van een visie en het uitwerken van de daaraan gerelateerde aandachtsgebieden, maar ook het plaatsen van de visie in relatie tot haar context. Hiermee wordt gedoeld op het leggen van een verband tussen visie, doelen en bijbehorende aandachtgebieden. Het uitwerken van de aandachtsgebieden wordt vervolgens gedaan door een onderscheid te maken in een vijftal deelstudies. De volgende deelstudies worden in dit rapport behandeld: kennismanagement, competentiemanagement, kwaliteitsmanagement, klantgerichtheid en innovatiemanagement. Per deelstudie wordt een ontwerp opgeleverd dat zou kunnen bijdragen aan het ontwikkelingstraject dat de AVGM momenteel ondergaat. De resultaten van de deelstudies hebben betrekking op de strategie, overlegsystemen, personeelssystemen, taken, competenties en cultuur van de organisatie. Tenslotte heeft een integratie van deze deelstudies plaatsgevonden waardoor een stappenplan is ontstaan dat de AVGM kan ondersteunen bij het maken van een concreet veranderplan voor haar organisatie. Uitgangspunt is een open samenwerkingscultuur, gericht op het zo goed mogelijk bedienen van haar klanten. Het verdient aanbeveling om de resultaten van het vooronderzoek en deelstudies als startpunt te nemen voor een interne discussie. Geconstateerd is dat missie, visie, doelen, en beleid voor de AVGM ontbreken of nauwelijks bekend zijn. De in dit onderzoek opgestelde visie en uitgewerkte aandachtsgebieden kunnen worden gebruikt om een eigen missie, visie, doelen en beleid op te stellen die breed worden gedragen binnen de afdeling

Extranodal marginal zone (MALT) lymphoma in common variable immunodeficiency.

Contains fulltext : 49902.pdf (publisher's version ) (Closed access)We describe two patients with common variable immunodeficiency (CVID) who developed extranodal marginal zone lymphoma (formerly described as mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma or MALT lymphoma). One patient, with documented pernicious anaemia and chronic atrophic gastritis with metaplasia, developed a Helicobacter pylori-positive extranodal marginal zone lymphoma in the stomach. Three triple regimens of antibiotics were necessary to eliminate the H. pylori, after which the lymphoma completely regressed. Patient B had an H. pylori-negative extranodal marginal zone lymphoma of the parotid gland, which remarkably regressed after treatment with clarithromycin. Reviewing the literature, we found eight cases of extranodal marginal zone lymphoma complicating CVID, but probably many more cases labelled as non-Hodgkin's lymphoma are hidden in the literature. Until more data are available on the predictive value of noninvasive screening for pathology of the stomach, we recommend endoscopy to assess the gastric status in CVID patients in order to detect these malignancies at an early stage. Elimination of H. pylori infection is the treatment of choice in Helicobacter-positive extranodal marginal zone lymphoma. The possibility of elimination failure, most probably due to frequent and prolonged exposure to antibiotics in this patient group, should be taken into account. Treatment with antibiotics in Helicobacter-negative extranodal marginal zone lymphoma must be considered

Dutch Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Registry Data Comparing Sunitinib with Imatinib Dose Escalation in Second-Line Advanced Non-KIT Exon 9 Mutated GIST Patients

Background The prognosis of patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) has improved greatly after the introduction of imatinib. However, primary or secondary resistance to imatinib occurs in the majority of patients. Sunitinib is the standard second line treatment in exon-9 mutated GIST. Objective We compared the clinical outcomes of sunitinib with imatinib dose escalation in patients with progressive advanced non-KIT exon 9 mutated GIST after failure of first line imatinib. Patients and Methods A retrospective study was performed, retrieving data from a real-life database (Dutch GIST Registry) including patients with GIST treated with sunitinib or imatinib dose escalation after failure on first line imatinib 400 mg daily. Primary outcome measures were progression free survival (PFS) and overall survival (OS). Results In total, 110 patients were included, 72 (65.5%) patients were treated with sunitinib (group A) and 38 (34.5%) received an imatinib dose escalation (group B). Important prognostic features at baseline, such as tumor size, stage at diagnosis, mitotic count and localization were equally distributed in both groups. No significant difference (p = 0.88) between median PFS in group A [8.7 months (95% CI 5.6-11.3)] and group B [5.6 months, (95% CI 2.6-8.7)] was observed. Moreover, the OS was similar between group A and group B; 63.2 months and 63.4 months, respectively. Conclusion This study represents a proper sample size cohort containing detailed data on mutational status of patients with advanced GIST. We illustrated that imatinib dose escalation could serve as a good alternative for sunitinib as second-line treatment in patients with a non-KIT exon 9 mutation.Development and application of statistical models for medical scientific researc