Protection of flunarizine on cerebral mitochondria injury induced by cortical spreading depression under hypoxic conditions

A rat cortical spreading depression (CSD) model was established to explore whether cerebral mitochondria injury was induced by CSD under both normoxic and hypoxic conditions and whether flunarizine had a protective effect on cerebral mitochondria. SD rats, which were divided into seven groups, received treatment as follows: no intervention (control Group I); 1 M NaCl injections (Group II); 1 M KCl injections (Group III); intraperitoneal flunarizine (3 mg/kg) 30 min before KCl injections (Group IV); 14% O2 inhalation before NaCl injections (Group V); 14% O2 inhalation followed by KCl injections (Group VI); 14% O2 inhalation and intraperitoneal flunarizine followed by KCl injections (Group VII). Following treatment, brains were removed for the analysis of mitochondria transmembrane potential (MMP) and oxidative respiratory function after recording the number, amplitude and duration of CSD. The duration of CSD was significantly longer in Group VI than that in Group III. The number and duration of CSD in Group VII was significantly lower than that in Group VI. MMP in Group VI was significantly lower than that in Group III, and MMP in Group VII was significantly higher than that in Group VI. State 4 respiration in Group VI was significantly higher than that in Group III, and state 3 respiration in Group VII was significantly higher than that in Group VI. Respiration control of rate in Group VII was also significantly higher than that in Group VI. Thus, we concluded that aggravated cerebral mitochondria injury might be attributed to CSD under hypoxic conditions. Flunarizine can alleviate such cerebral mitochondria injury under both normoxic and hypoxic conditions

Ein neues klinisches Syndrom bedingt durch eine Defizienz des muskarinergen M3-Rezeptors: Trias aus bilateraler Mydriasis, Blasenentleerungsstörung und schlankem Habitus

Die autoimmun-vermittelte Myasthenia gravis ist die wahrscheinlich bekannteste Erkrankung aus dem Spektrum der auf eine Defizienz nicotinerger Acetylcholin-Rezeptoren zurückzuführenden Krankheitsbilder. Dem gegenüber wurde bislang keine Erkrankung infolge einer Störung muskarinerger Acetylcholin-Rezeptoren (M1-M5) beschrieben. Wir stellen hier einen männlichen Patienten mittleren Alters vor, dessen führendes Symptom Rückenschmerzen infolge rezidvierender Harnwegsinfekte bei schwerer Blasenentleerungsstörung waren. Neben dieser als Detrusorakontraktilität identifizierten Blasenstörung fielen ein schlanker Habitus (BMI 18,5) und eine extreme bilaterale Mydriasis, subjektiv als langjährige Lichtempfindlichkeit empfunden, auf. Nach ausführlicher Pupillendiagnostik, apparativer Prüfung anderer vegetativer Funktionen und dem Vergleich zum Phänotyp von männlichen M3-knockout Mäusen konnte eine Funktionsstörung des muskarinergen M3-Rezeptors als Ursache des klinischen Bildes geschlussfolgert werden. Auf Proteinebene ließ sich ein ausgeprägter Mangel des M3-Rezeptors mittels Western Blots und einer Radioliganden-Bindungsstudie nachweisen. Während in der genetischen Untersuchung kein Defekt der M3-Protein-kodierenden Sequenz und deren Promotoren festzustellen war, zeigten sich stark erhöhte antinukleäre Antikörper als Ausdruck einer autoimmunen Disposition, so dass wir als Ursache der M3-Defizienz einen Mechanismus analog zur autoimmun-vermittelten Myasthenia gravis vermuten. Über die Beschreibung dieses M3-Defizienz-Syndroms hinaus lassen sich die folgenden Erkenntnisse ableiten: a) die Akkommodation der Augenlinse ist im Gegensatz zur Steuerung der Pupillenweite nicht abhängig vom M3-Rezeptor, was die Suche nach Subtyp-spezifischen antiglaukomatösen Medikamenten ermutigt, b) eines der Konzepte beim Sjögren-Syndrom, eine allein auf der M3-antagonistischen Wirkung von M3-Antikörpern beruhenden Trockenheit von Augen und Mund, muss infrage gestellt werden, c) der M3-Rezeptor scheint auch beim Menschen, ähnlich zur Maus, für die Körpergewichtskontrolle relevant zu sein, d) der M3-Rezeptor ist essentiell für die lebenslang funktionierende Blasenentleerung beim Mann und e) es bestätigt sich eine relevante Rolle des M3-Rezeptors für die Schweisssekretion

A novel clinical syndrome revealing a deficiency of the muscarinic M3 receptor.

Objectives: No clinical disorders have been caused by dysfunction of any of the 5 subtypes (M1– M5) of muscarinic receptors. We present a patient with a novel clinical syndrome that we suggest results from a deficiency of the muscarinic M3 receptor. Methods: We conducted a comprehensive workup of autonomic function. The patient’s disorder was compared to the phenotypic features of male M3 knockout mice. M3 protein quantity was assessed by Western blot and radioligand binding in peripheral blood lymphocytes. Tests for autoantibodies and genetic abnormalities were performed. Results: The disease pattern was characterized by disturbances in micturition, pupil constriction, body weight, and sudomotor function, with normal accommodation, gastrointestinal motility, salivation, and lacrimation, similar to features of maleM3knockout mice.M3protein quantity was reduced. Genetic tests were unrevealing, but unspecific antinuclear antibodies were present. Conclusions: The presented clinical syndrome suggests a deficiency of the muscarinic M3 receptor. These results and future evaluation of patients with autonomic deficits may provide insights into the site and functional role of the muscarinic M3 receptor in humans