Inhibition of RNA Recruitment and Replication of an RNA Virus by Acridine Derivatives with Known Anti-Prion Activities

Small molecule inhibitors of RNA virus replication are potent antiviral drugs and useful to dissect selected steps in the replication process. To identify antiviral compounds against Tomato bushy stunt virus (TBSV), a model positive stranded RNA virus, we tested acridine derivatives, such as chlorpromazine (CPZ) and quinacrine (QC), which are active against prion-based diseases.Here, we report that CPZ and QC compounds inhibited TBSV RNA accumulation in plants and in protoplasts. In vitro assays revealed that the inhibitory effects of these compounds were manifested at different steps of TBSV replication. QC was shown to have an effect on multiple steps, including: (i) inhibition of the selective binding of the p33 replication protein to the viral RNA template, which is required for recruitment of viral RNA for replication; (ii) reduction of minus-strand synthesis by the tombusvirus replicase; and (iii) inhibition of translation of the uncapped TBSV genomic RNA. In contrast, CPZ was shown to inhibit the in vitro assembly of the TBSV replicase, likely due to binding of CPZ to intracellular membranes, which are important for RNA virus replication.Since we found that CPZ was also an effective inhibitor of other plant viruses, including Tobacco mosaic virus and Turnip crinkle virus, it seems likely that CPZ has a broad range of antiviral activity. Thus, these inhibitors constitute effective tools to study similarities in replication strategies of various RNA viruses

Bolzanian knowing : infallibility, virtue and foundational truth

The paper discusses Bernard Bolzano's epistemological approach to believing and knowing with regard to the epistemic requirements of an axiomatic model of science. It relates Bolzano's notions of believing, knowing and evaluation to notions of infallibility, immediacy and foundational truth. If axiomatic systems require their foundational truths to be infallibly known, this knowledge involves both evaluation of the infallibility of the asserted truth and evaluation of its being foundational. The twofold attempt to examine one's assertions and to do so by searching for the objective grounds of the truths asserted lies at the heart of Bolzano's notion of knowledge. However, the explanatory task of searching for grounds requires methods that cannot warrant infallibility. Hence, its constitutive role in a conception of knowledge seems to imply the fallibility of such knowledge. I argue that the explanatory task contained in Bolzanian knowing involves a high degree of epistemic virtues, and that it is only through some salient virtue that the credit of infallibility can distinguish Bolzanian knowing from a high degree of Bolzanian believing

Bernard Bolzano e la tradizione filosofica

Nella letteratura su Bolzano si \ue8 soliti indicare in lui il pi\uf9 grande logi-co nel periodo che va da Leibniz alla met\ue0 dell\u2019Ottocento. Tuttavia, Bol-zano non fu solo un logico, n\ue9 il suo confronto con la tradizione filosofica \ue8 limitato alle teorie logiche. Come per ogni grande filosofo, anche per Bolzano il rapporto con la tradizione si configura lungo almeno tre diret-trici: (i) la sua lettura di alcune figure e momenti importanti del passato; (ii) la sua collocazione nella storia della filosofia; (iii) la sua ricezione da parte di quei filosofi che ne hanno raccolto l\u2019eredit\ue0 o ne hanno sviluppa-to ulteriormente alcune teorie. In questa prospettiva, ci \ue8 parso necessario individuare, da una parte, le fonti speculative della filosofia bolzaniana e, dall\u2019altra, i \u201cluoghi notevo-li\u201d del suo pensiero \u2013 in particolare riguardo alla logica, alla filosofia del linguaggio, alla metafisica e alla matematica \u2013 che hanno maggiormente contribuito a gettare le basi per la riflessione contemporanea in tali ambi-ti. Il rapporto di Bolzano con la tradizione filosofica si segnala cos\uec per ci\uf2 che egli ha raccolto, trasmesso e rielaborato, fornendo a quelli che defini-remmo suoi topoi \u2013 ad esempio, oltre al proposizionalismo, l\u2019impiego di enunciati a carattere metalogico, la distinzione tra deduzione e relazione di fondazione, la ricerca della pura e semplice probabilit\ue0 in luogo della prova fornita dal sillogismo apodittico, la nozione di funzione proposizio-nale e l\u2019inqua\uacdramento matematico-formale della nozione di \u201cinfinito in atto\u201d \u2013 un minuzioso apparato concettuale, tale da rendere il suo capola-voro, la Wissenschaftslehre (1837), un autentico compendio storico dei concetti della filosofia, rilevante anche per l\u2019apparato di \u201cnote\u201d che ac-compagna la trattazione sistematica dei pi\uf9 importanti problemi logici e scientifici, come la verit\ue0, il giudizio, la rappresentazione, l\u2019argomenta\uaczione e l\u2019espressione. Bolzano viene sovente letto come un antikantiano, un assiomaticista o il padre della filosofia analitica, ma in realt\ue0 egli \ue8 pienamente immerso nel suo tempo \u2013 come risulta anche dall\u2019attenzione che rivolge a filosofie, come quella hegeliana e schellingiana, pur lontane dal suo modo di pensa-re \u2013 e accoglie per intero, se non nella tematica quantomeno nella pro-blematica, l\u2019eredit\ue0 \u201ccritica\u201d del kantismo, cos\uec come l\u2019interesse, del tutto illuministico, per le diverse forme dell\u2019esperienza conoscitiva. In partico-lare, il centro della sua logica filosofica \u2013 forse non il suo aspetto pi\uf9 ori-ginale, ma certamente il pi\uf9 noto \u2013 vale a dire quella nozione dell\u2019\uabin s\ue9\ubb che, con un\u2019attenta indagine semantica, egli estende alle verit\ue0, alle rap-presentazioni e alle proposizioni, gli consente, per cos\uec dire, di fissare in senso formale la realt\ue0 senza ricadere nella mitologia empiristica del \u201cda-to\u201d e, d\u2019altra parte, di mantenersi distante da qualsiasi tentazione di reifi-care le strutture logiche in cui le forme oggettuali trovano espressione, proponendo anzi tali strutture come compagini significative di carattere ideale. L\u2019azzeramento logico-formale della \u201ccoscienza\u201d e dell\u2019\u201cessere\u201d, cio\ue8 dei due poli entro cui, tradizionalmente, si muoveva l\u2019indagine filoso-fico-metafisica, conduce infatti Bolzano all\u2019apertura di uno spazio seman-tico inedito che, nel riguardare gli \u201coggetti\u201d ovvero i \u201ccontenuti oggettivi\u201d dei segni logici, accoglie \u2013 senza peraltro mai riprodurre passivamente \u2013 istanze realistiche, innestandole al contempo sul tronco di quel rigore me-todologico che gli proveniva dall\u2019eredit\ue0 leibniziana. Infine, se \u2013 sullo sfondo di una profonda consapevolezza logica e ana-litica \u2013 il carattere sincretico e non certo meramente eclettico della filoso-fia bolzaniana permette di contemperare aspetti realistico-aristo\uactelici con istanze idealistico-platoniche, cos\uec come di conciliare l\u2019impo\uacsta\uaczione ra-zionalistica leibniziana con conclusioni marcatamente empiriche di deri-vazione lockeana, d\u2019altra parte esso consente anche, proprio attraverso la sua eredit\ue0, di porsi al di qua di rigide contrapposizioni come quella tra costruttivismo e formalismo. Il contenuto della proposizione in s\ue9 \u2013 ossia il nucleo di tutta la teoria logica bolzaniana \u2013 \ue8 infatti certamente ideale e formale, ma il senso che esso esprime (con un chiaro richiamo al lekton stoico) non pu\uf2 essere inteso altrimenti che attraverso l\u2019operazione dell\u2019as\uacserzione, cio\ue8 a dire mediante quella particolare attenzione ai fatti dell\u2019espe\uacrienza che, nel commercio quotidiano delle parole, consentono di stabilire \u2013 in una direzione tutt\u2019altro che formalistica \u2013 i limiti del discorso umano sul mondo