T Regulatory Cells in Systemic Lupus Erythematosus: Current Knowledge and Future Prospects

Systemic lupus erythematosus (SLE) is one of the most diverse autoimmune diseases, regarding clinical manifestations and therapeutic management. Visceral involvement is often and is generally associated with increased mortality and/or permanent disability. Thus, a reliable assessment of disease activity is required in order to follow‐up disease activity and apply appropriate therapy. Several serological indexes have been studied due to their competence in assessing disease activity in SLE. Apart from conventional and currently assessed serological indexes, regulatory T cells (Tregs), a CD4+ cellular population of the acquired immune compartment with homeostatic phenotype, are currently under intense investigation in SLE. In this chapter, Tregs ontogenesis and subpopulations are discussed focusing on their implications in immunopathophysiology of SLE. The authors present data indicating that this CD4+ population is highly associated with disease activity and response to treatment, concluding that Tregs are a promising biomarker in SLE. Future prospective includes Tregs implication in SLE therapeutic interventions

CD14/TLR4 in sepsis pathogenesis and therapy

Sepsis still remains one of the leading causes of death in critical care units all over the world. It seems that one of the major pathophysiological events in sepsis is the extreme activation of the immune system, which leads to massive production of several cytokines and other mediators of inflammation. Pattern Recognition Receptors (PRRs) are responsible for the recognition of the pathogens by the innate immunity cells and for the consequent cytokine production. This fact shows that PRRs could possibly play an important role in sepsis pathogenesis. Among all PRRs, TLR4 (Toll Like Receptor 4) and CD14 are primarily responsible for the recognition of Gram(-) bacteria, which are responsible for the majority of sepsis cases. It seems that the expression of TLR4 and CD14 present alterations during sepsis. Some of these alterations could be used as prognostic factors in septic patients, as they have been correlated with better or worse outcome. Finally, TLR4 and CD14 represent possible targets in sepsis treatment. Many attempts have been done to block these two receptors at many levels, using monoclonal antibodies, soluble analogues and especially antagonists. Results, in some cases encouraging in others disappointing, are still being tested

Study of the expression of innate immunity receptors in infections and sepsis

Sepsis is a complex syndrome characterized by the presence of infection and generalized, dysregulated immune response. Sepsis diagnosis is based on the identification of Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) and a severe, uncontrolled infection. Modern medical research is investigating for biomarkers to elucidate the presence or absence of sepsis and to predict the outcome of the disease. Triggering receptor expressed on myelocytes-1 (TREM-1) is expressed on the surface of neutrophils, CD14+ monocytes and macrophages. It belongs to the immunoglobulin superfamily and is mainly induced by Toll-like receptors (TLR4) activation. Activation of TREM-1 results in increased production of proinflammatory cytokines, chemokines, and co-stimulatory molecules. A total of 70 individuals were studied in 3 groups. Thirty-seven patients (groupA) were suffering from septic syndrome, (according to the definitions Center of Disease Control (CDC)), of which 27 had sepsis without organ damage and 10 patients had severe sepsis/septic shock. In group B were included 16 patients with systemic autoimmune rheumatic diseases (8 patients with Rheumatoid Arthritis (RA) (group B1) and 8 patients with Systemic Lupus Erithymatosus (SLE) (group B2) fulfilling at least 2/4 SIRS criteria. In group C were included 17 healthy individuals.The purpose of this study was to evaluate the membrane TREM-1 in co -expression with membrane PRR receptor TLR4 on CD14+ monocytes and the soluble receptor TREM-1 in the diagnosis of sepsis. Diagnostic accuracy of sTREM-1 was compared to the established marker procalcitonin (PCT). In all study groups were obtained:a.the percentage expression of TLR4+/TREM-1+ in CD14+ monocytes and the mean fluorescence intensity compared to the non-specific immunofluorescence (IgG/CD14) by flow cytometry (FACS) b.the levels of sTREM-1 in serum with ELISA c.levels of PCT in serum with ELFAThe results showed that:•Both forms m/sTREM-1 are increased in patients with sepsis compared to patients with autoimmune systemic diseases exhibiting SIRS (RA-SLE•Both forms m/sTREM-1 are increased in patients with SIRS and autoimmune systemic diseases (RA-SLE) compared to healthy individuals. •The prognostic value of TREM-1 in determining the severity of sepsis is significant only in septic patients suffering from septic shock but not in less severe disease •m/sTREM-1 levels were relatively lower in urosepsis than in other infections, probably due to the more compartmentalized nature of pyelonephritis. The levels of m/s TREM-1 were not associated with the responsible isolated pathogen. •Although elevated in patients with RA, m/sTREM-1 were not related to DAS index. In patients with SLE, sTREM-1 levels were associated with the SLEDAI but not the mTREM-1 expression on CD14+ monocytes. In conclusion, m/sTREM-1 is a biomarker that could facilitate the diagnosis and monitoring of sepsis. Co-evaluation of m/sTREM-1 with other biomarkers such as PCT could increase the overall diagnostic accuracy, regarding septic and autoimmune SIRS.ΠΕΡΙΛΗΨΗΗ σήψη είναι ένα πολύπλοκο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από την παρουσία λοίμωξης και γενικευμένης αντίδρασης του ανοσιακού συστήματος. Θεωρείται μια εξελισσόμενη διαδικασία με αφετηρία την εντοπισμένη λοίμωξη, η οποία πυροδοτεί τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση, γνωστή ως Σύνδρομο Συστηματικής Φλεγμονώδους Αντίδρασης (ΣΣΦΑ). H αναζήτηση βιοδεικτών που να έχουν ισχυρή συσχέτιση με τη διάγνωση της σήψης ώστε να μπορούν να διευκολύνουν τον κλινικό ιατρό στην επιβεβαίωση ή στον αποκλεισμό της διάγνωσης ή και στην πρόγνωση της βαρύτητας της σήψης αποτελεί θέμα εντατικής έρευνας.Προς την κατεύθυνση αυτή μελετάται ο υποδοχέας των κυττάρων της φυσικής ανοσίας TREM-1 (Triggered Receptor Expressed on Myelocytes-1). Ο ρόλος του TREM-1 είναι να ενισχύει τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις μέσω της ενίσχυσης της φαγοκυτταρικής ικανότητας των μακροφάγων, της παραγωγής οξειδωτικών ριζών οξυγόνου και προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Mελετήθηκαν συνολικά 70 άτομα που αποτέλεσαν 3 ομάδες ασθενών: Τριάντα επτά (37) ασθενείς, έπασχαν από σηπτικό σύνδρομο, σύμφωνα με τους ορισμούς της διεθνούς εταιρείας για τη καταπολέμηση της σήψης, εκ των οποίων 27 είχαν σήψη χωρίς σημεία ανεπάρκειας οργάνων και 10 ασθενείς είχαν σοβαρή σήψη/σηπτική καταπληξία. Στην ομάδα Β περιλήφθησαν 16 ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα (8 ασθενείς με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (ΡΑ) και 8 ασθενείς με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο (ΣΕΛ)) που πληρούσαν τουλάχιστον 2/4 κριτήρια ΣΣΦΑ.Σκοπός της μελέτης ήταν η αξιολόγηση του mTREM-1 και του sTREM-1 υποδοχέα επί του μεμβρανικού PRR υποδοχέα TLR4 των μακροφάγων, στη διάγνωση της σήψης καθώς και η σύγκριση της διαγνωστικής ακρίβειας του sTREM-1 με ένα καθιερωμένο δείκτη, την προκαλσιτονίνη. Σε όλες τις ομάδες μελέτης πραγματοποιήθηκε μέτρηση:1.της εκατοστιαίας έκφρασης των TLR4/TREM-1 υποδοχέων στα CD14+ μακροφάγα του αίματος και του μέσης έντασης φθορισμού σε σύγκριση με τον μη ειδικό ανοσοφθορισμό (IgG/CD14). Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής (FACS) 2.των επίπεδων του διαλυτού υποδοχέα sTREM-1 στον ορό με ELISA 3.της προκαλσιτονίνης του ορού με ELFAΤα αποτελέσματα έδειξαν ότι: •Και οι δυο μορφές του ΤREM-1 (μεμβρανικός – διαλυτός) αυξάνονται στους ασθενείς με σήψη σε σύγκριση με τους ασθενείς που εμφανίζουν ΣΣΦΑ στα πλαίσια αυτοάνοσων νοσημάτων (ΡΑ-ΣΕΛ). •Και οι δυο μορφές του ΤREM-1 (μεμβρανικός – διαλυτός) αυξάνονται στους ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα (ΡΑ-ΣΕΛ) όταν αυτά εκδηλώνονται με ΣΣΦΑ σε σύγκριση με τους υγιείς. •Η προγνωστική αξία του TREM-1 στο καθορισμό της βαρύτητας της σηπτικής κατάστασης αφορούσε μόνο ασθενείς που παρουσιάζουν ανθιστάμενη σηπτική καταπληξία, και όχι σε ασθενείς στα ενδιάμεσα στάδια της σήψης. •Η πυελονεφρίτιδα φαίνεται ότι προκαλεί σε μικρότερο βαθμό επαγωγή του m/sTREM-1 σε σχέση με άλλες υψηλής κλινικής βαρύτητας λοιμώξεις. Τα επίπεδα του m/sTREM-1 δεν σχετίστηκαν με τον παθογόνο οργανισμό που προκαλεί την κλινική εικόνα, στους ασθενείς όπου ταυτοποιήθηκε ο παθογόνος μικροοργανισμός. •Παρόλο που βρίσκονται αυξημένοι στους ασθενείς με ΡΑ οι m/sTREM-1 δεν σχετίστηκαν με το δείκτη DAS. Στους ασθενείς με ΣΕΛ μόνο ο sTREM-1 σχετίζεται με το δείκτη SLEDAI. •Ο sTREM-1 έχει εφάμιλλη αρνητική προβλεπτική αξία με τη PCT αλλά υψηλότερη θετική προγνωστική αξία στους ασθενείς με ΣΣΦΑ αλλά όχι σε στατιστικώς σημαντικά επίπεδα. Συμπερασματικά, ο sTREM-1 παρουσιάζει εφάμιλλη διαγνωστική ακρίβεια με την προκαλσιτονίνη (PCT) για τη διάκριση ΣΣΦΑ λοιμώδους και αυτοάνοσης αρχής