Exhaled markers of inflammation and their correlation with the functional status of the pulmonary endothelium in mechanically-ventilated patients

Background: Mechanically-ventilated, brain-injured patients exhibit pulmonary endothelial and mechanical alterations in the absence of acute lung injury (ALI) or sepsis, which are attenuated by PEEP. We hypothesized that lung inflammation occurs in such patients, denoting subtle pulmonary injury. Methods: Inflammatory markers in exhaled breath condensate (EBC), exhaled nitric oxide (eNO) and exhaled carbon monoxide (eCO) were assessed in 27 mechanically-ventilated brain-injured patients, with neither ALI nor sepsis. EBC was also collected in 12 healthy controls. Patients were ventilated with 8mL/Kg under zero (ZEEP group, n=12) or 8cm H₂O PEEP (PEEP group, n=15). Results: Exhaled markers were collected on days 1, 3 & 5 of mechanical-ventilation, to measure EBC pH, EBC IL-10,-1β,-6,-8,-12p70, TNF-α, eNO (peak and AUC) and eCO (peak and AUC). EBC pH was lower in both patient groups compared to controls (ANOVA). Patients’ EBC IL-1β,-6, and TNF-α were constantly higher, IL-10 and IL-12p70 sporadically higher, while IL-8 tended to be lower, as compared to controls (ANOVA). No EBC differences were noted between the two patient groups, except for IL-10, which decreased by day 5 under PEEP and tended to increase under ZEEP (two-way ANOVARM). In both groups, eNO peak significantly increased on days 3 and 5 as compared to day 1, while the AUC was significantly higher on day 3 compared to day 1 (two-way ANOVARM). Throughout the measured period eNO values under PEEP were slightly higher than values under ZEEP, however there were no significant differences between the groups. Under PEEP, both peak and AUC eCO values did not change among measurements. In contrast both eCO values decreased on day 5 as compared to day 1 (ANOVA) under ZEEP. No differences were noted between eCO values under ZEEP or PEEP in the first 2 measurements, while a significant difference was noted on day 5 (t-test) Leukocytes, soluble (s)IL-6 and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (sTREM)-1, in blood, were constantly higher in ZEEP (two-way ANOVARM). All EBC cytokines but IL-10 and IL-6 were inversely related to sTREM-1 (mixed-effects models). ECO was negatively related to ICAM-1 in ZEEP pts. Conclusions: In brain-injured, mechanically-ventilated patients with neither ALI nor sepsis, PEEP application influences the systemic inflammatory response. EBC markers and eNO appear to indicate the presence of subtle pulmonary inflammation that is mostly unaffected by PEEP. EBC markers correlate with systemic inflammatory markers rather than with indices of brain-, endothelial- or lung-injury, and only eCO seems to correlate with the endothelial marker ICAM-1.Background: Έχουν ήδη δειχτεί τροποποιημένες μηχανικές ιδιότητες και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε μηχανικά αεριζόμενους ασθενείς, με εγκεφαλική βλάβη ασθενείς που δεν πάσχουν από οξεία πνευμονική βλάβη (ALI) ή σήψη• και τα δύο αντιστράφηκαν με την εφαρμογή της PEEP. Στην παρούσα μελέτη υποθέσαμε την ύπαρξη πνευμονικής φλεγμονής, υποδηλώνοντας ήπια πνευμονική βλάβη. Μέθοδοι: Μετρήσαμε σε 27 παρόμοιους ασθενείς τους εξής εκπνεόμενους δείκτες: το pH και τις κυτταροκίνες στο συμπύκνωμα της αναπνοής (EBC), το εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου (eNO) και το εκπνεόμενο μονοξείδιο του άνθρακα (eCO) καθώς και δείκτες συστηματικής, εγκεφαλικής, ενδοθηλιακής και πνευμονικής βλάβης. Το EBC συλλέχτηκε και σε 12 υγιείς εθελοντές. Οι ασθενείς αερίζονταν με 8ml/Kg υπό μηδέν (ZEEP ομάδα, n=12) ή 8cm H₂O θετική τελοεκπνευστική πίεση (PEEP group, n=15). Αποτελέσματα: Οι εκπνεόμενοι δείκτες συλλέχτηκαν τις ημέρες 1, 3 και 5 του μηχανικού αερισμού και συγκεκριμένα: το EBC pH, οι EBC κυτταροκίνες IL-10,-1β,-6,-8,-12p70 καιTNF-α, το eNO (peak και AUC) και το eCO (peak και AUC). Το EBC pH είχε πιο όξινη τιμή και στις 2 ομάδες των ασθενών μας σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (ANOVA). Οι κυτταροκίνες IL-1β,-6, και ο TNF-α στο EBC ήταν σταθερά υψηλότερες, η IL-10 και η IL-12p70 σποραδικά υψηλότερες, ενώ η IL-8 έτεινε να είναι χαμηλότερη σε σύγκριση με αυτές της ομάδας ελέγχου (ANOVA). Από τις EBC παραμέτρους, μόνο η IL-10 εμφάνισε διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων: μειώθηκε από την ημέρα 1 στην ημέρα 5 στους PEEP ασθενείς και είχε αυξητική τάση για την ίδια περίοδο στους ZEEP ασθενείς (two-way ANOVARM). Και στις 2 ομάδες, το eNO peak αυξήθηκε σημαντικά τις ημέρες 3 και 5 σε σύγκριση με την ημέρα 1, ενώ το AUC ήταν σημαντικά μεγαλύτερο την 3η ημέρα σε σύγκριση με την 1η ημέρα (two-way ANOVARM). Μεταξύ των ομάδων δεν υπήρχαν διαφορές στις τιμές του NO, αν και οι eNO τιμές έτειναν να είναι υψηλότερες στους PEEP ασθενείς. Όσον αφορά το eCO, οι ασθενείς υπό PEEP είχαν σταθερή διακύμανση στις eCO τιμές, ενώ στους ασθενείς υπό ZEEP, οι eCO τιμές μειώθηκαν σημαντικά από την ημέρα 1 στην ημέρα 5 του μηχανικού αερισμού (ANOVA)• την 5η ημέρα, οι 2 ομάδες εμφάνιζαν στατιστικά σημαντική διαφορά στις τιμές του eCO (t-test). Από τους λοιπούς δείκτες, τα λευκοκύτταρα, ο διαλυτός υποδοχέας που εκφράζεται στα μυελοειδή κύτταρα και η IL-6 στο αίμα είχαν συνεχώς υψηλότερες τιμές στο ZEEP (two-way ANOVARM). Όλες οι EBC κττταροκίνες πλην της IL-10 και της IL-6 ήταν αντιστρόφως ανάλογες του sTREM-1 (mixed-effects models). Τέλος, το eCO συσχετίστηκε αρνητικά με τον ενδοθηλιακό δείκτη ICAM-1 στους ZEEP ασθενείς. Συμπεράσματα: Σε μηχανικά-αεριζόμενους με εγκεφαλική βλάβη ασθενείς χωρίς ALI ή σήψη, η εφαρμογή της PEEP μειώνει την συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση. Οι EBC δείκτες και το eNO φαίνονται να υποδεικνύουν την παρουσία «λεπτής» πνευμονικής βλάβης που δεν μεταβάλλεται με την εφαρμογή της PEEP. Οι EBC δείκτες φαίνονται να συσχετίζονται κυρίως με δείκτες συστηματικής φλεγμονής απ’ ό,τι δείκτες εγκεφαλικής, ενδοθηλιακής και πνευμονικής φλεγμονής. Τέλος το eCO είναι ο μόνος εκπνεόμενος δείκτης που συσχετίζεται με τον ενδοθηλιακό δείκτη ICAM-1

Preclinical pulmonary capillary endothelial dysfunction is present in brain dead subjects

Pulmonary endothelium is a major metabolic organ affecting pulmonary and systemic vascular homeostasis. Brain death (BD)-induced physiologic and metabolic derangements in donors’ lungs, in the absence of overt lung pathology, may cause pulmonary dysfunction and compromise post-transplant graft function. To explore the impact of BD on pulmonary endothelium, we estimated pulmonary capillary endothelium-bound (PCEB)-angiotensin converting enzyme (ACE) activity, a direct and quantifiable index of pulmonary endothelial function, in eight brain-dead patients and ten brain-injured mechanically ventilated controls. No subject suffered from acute lung injury or any other overt lung pathology. Applying indicator-dilution type techniques, we measured single-pass transpulmonary percent metabolism (%M) and hydrolysis (v) of the synthetic, biologically inactive, and highly specific for ACE substrate H-3-benzoyl-Phe-Ala-Pro, under first order reaction conditions, and calculated lung functional capillary surface area (FCSA). Substrate % M (35 +/- 6.8%) and v (0.49 +/- 0.13) in BD patients were decreased as compared to controls (55.9 +/- 4.9, P = 0.033 and 0.9 +/- 0.15, P = 0.033, respectively), denoting decreased pulmonary endothelial enzyme activity at the capillary level; FCSA, a reflection of endothelial enzyme activity per vascular bed, was also decreased (BD patients: 1,563 +/- 562 mL/min vs 4,235 +/- 559 in controls; P = 0.003). We conclude that BD is associated with subtle pulmonary endothelial injury, expressed by decreased PCEB-ACE activity. The applied indicator-dilution type technique provides direct and quantifiable indices of pulmonary endothelial function at the bedside that may reveal the existence of preclinical lung pathology in potential lung donors

Plasma pro- and anti-inflammatory cytokine levels and outcome prediction in unselected critically ill patients

Purpose. To determine the inter-relation ships between cytokine levels and physiological scores in predicting outcome in unselected, critically ill patients. Methods. To this end, 127 patients (96 men), having a mean +/- SD age of 45 +/- 20 years, with a wide range in admission diagnoses (medical, surgical, and multiple trauma patients) were prospectively investigated. Severity of critical illness and organ dysfunction were graded by acute physiology and chronic health evaluation (APACHE 11) and sequential organ failure assessment (SOFA) scores, respectively. Blood samples were drawn on admission in the ICU to determine pro- and anti-inflammatory cytokines, including tumor necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-6, IL-8, and IL-10. The main outcome measure was 28-day mortality. Results. Overall.. 88 patients survived and 39 patients died. Univariate logistic regression analysis showed that SOFA, APACHE 11, IL-8, IL-6, and IL-10 on admission in the ICU were related to mortality. Multiple logistic regression analysis in the entire cohort of critically ill patients revealed that SOFA (OR = 1.341, p < 0.001) and IL-6 (OR = 1.075, p = 0.01) constituted independent outcome predictors. receiver operator characteristics curve analysis showed that SOFA, APACHE II, and IL-6 had the highest area under the Curve values. IL-6 correlated with APACHE II (r(s) = 0.44, p < 0.0001) and SOFA (rs = 0.40, p < 0.0001) scores. Conclusions. In mixed ICU patients cytokine concentrations on admission in the ICU represent independent outcome predictors in the presence of disease severity scores. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved