H3-receptor regulation of vascular gastrin and somatostatin releases by the isolated rat stomach.

We have studied the effects of the H3-receptor agonist (R) alpha-methylhistamine [(R) alpha-MeHA] and the H3-receptor antagonist thioperamide (Thiop) on basal- and carbachol-stimulated vascular gastrin release (GR) and somatostatin release (SR) by the isolated rat stomach. Carbachol dose-dependently stimulated and inhibited GR and SR, respectively. Maximal stimulation of GR (500 +/- 112 percent of basal; p < .01), and maximal inhibition of SR (-62 +/- 9 percent under basal; p < .01) were obtained with 1 micron carbachol. Neither (R)alpha-MeHA nor Thiop, up to 10 microns, affected GR. However, SR was dose-dependently enhanced by Thiop (25 +/- 8 percent for 10 microns). Carbachol stimulation of GR was strongly inhibited by Thiop (30 +/- 7 percent for 100 nM and 73 +/- 14 percent for 1 microgram), whereas it was potentiated by (R)alpha-MeHA. Carbachol inhibition of SR was reversed by Thiop and (R)alpha-MeHA. However, the reversal effect of (R)alpha-MeHA was prevented by the CCKB/gastrin receptor antagonist PD134308. These results support H3-receptor regulation of basal and cholinergically-stimulated GR and SR

Implication des kinines dans l'inflammation pulmonaire et réactivité des voies aériennes de cobayes à l'agoniste du récepteur B [indice] 1

L'objectif de cette étude est de déterminer si les kinines sont impliqués daps [i.e. dans] l'inflammation pulmonaire via l'activation des récepteurs B 1 et B 2. Comme le récepteur B 1 n'a jamais été caractérisé chez le cobaye, nous avons également étudié la réactivité de la trachée, des bronche supérieures et inférieures à l'agoniste du récepteur B 1 . Nos résultats suggèrent que les antagonistes des récepteurs B 1 et B 2 ont une activité anti-inflammatoire sur le recrutement de leucocytes induit par l'injection des billes de Sephadex chez le cobaye. Le récepteur B 1 serait impliqué Bans [i.e. dans] le recrutement des éosinophiles (via la relâche de NO), tandis que le récepteur B 2 serait impliqué dans le recrutement des éosinophiles et des neutrophiles. De plus, nos résultats démontrent que les agonistes des récepteurs B 1 et B 2 sont capables d'induire une réponse inflammatoire pulmonaire, caractérisée par une infiltration cellulaire pulmonaire, une augmentation de la perméabilité bronchoalvéolaire et une hyperréactivité bronchique, caractéristiques retrouvées dans la physiopathologie de l'asthme."--Résumé abrégé par UMI

Mecanismos transducionais envolvidos nas respostas funcionais para a bradicinina e prostaglandina E2 na traquéia de cobaia in vitro

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaColetivamente, os resultados do presente estudo fornecem uma visão compreensiva a respeito dos possíveis mecanismos através dos quais a BK induz contração ou relaxamento na TC, com ênfase no papel do epitélio e dos prostanóides presentes no mesmo. A sinalização intracelular envolvida nas respostas contracturantes e relaxantes para a BK foram também objeto de investigação no presente estudo, e os resultados obtidos demonstram a participação de um complexo mecanismo de sinalização intracelular, inclui entre outros, a participação da COX-2 presente constitutivamente, tanto no efeito contrátil como no relaxante, com liberação de elevados níveis de PGE2 que, por sua vez, ativaria receptores EP3. Acopladas às ações da BK na TC, estariam também as enzimas eNOS e nNOS responsáveis pela liberação de NO, tanto do epitélio, como dos terminais nervosos e/ou músculo liso, onde exercem um importante efeito relaxante sobre este tecido. Do ponto de vista das vias intracelulares, os resultados do presente estudo indicam que vias de sinalização importantes e comumente associadas com as ações da BK. Um resultado importante, foi a observação de que a ativação da tirosina quinase ligada ao fator de crescimento epidermal (EGFR-Trk) poderia estar presente na via de sinalização do relaxamento da BK na TC. Soma-se a isso o possível envolvimento da bomba Na+-K+-ATPase com a própria EGFR-Trk. Finalmente, na ativação dos receptores B2 é comum a dessensibilização e os resultados do presente estudo mostram que na TC, apenas a resposta contrátil à BK é dessensibilizante, um efeito que pode ser completamente prevenido por inibidores da COX-2. Assim, com base nos presentes resultados, pode-se afirmar que a BK, em conjunto com os prostanóides e o NO exerce um papel modulador contrátil e relaxante importante nas vias aéreas de cobaias

Role of bradykinin in virus-induced airway inflammation

Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways and viral infections account for the majority of exacerbations and may play a role in its pathogenesis. Bradykinin levels are increased in the lungs of asthmatics and inhaled bradykinin produces bronchoconstriction in asthmatic but not in normal patients. In this study, guinea-pigs were inoculated with parainfluenza and influenza virus to establish airways inflammation and hyperreactivity. The role of bradykinin in the parainfluenza model was examined by using the tissue kallikrein inhibitor, FE999024, and the bradykinin B2 receptor antagonist, MEN16132. Firstly, the effects of bradykinin inhalation in conscious guinea-pigs were characterized by using inhibitors of its breakdown and selective antagonists. Inhaled bradykinin produced a bronchoconstriction only after treatment with the inhibitors of angiotensin converting enzyme and/or neutral endopeptidase, captopril and phosphoramidon respectively. Inhaled bradykinin also increased inflammatory cell influx to the lungs when its breakdown was inhibited with both drugs. Cell influx and bronchoconstriction were blocked by the B2 receptor antagonists icatibant and MEN16132. These responses were therefore B2 receptor-mediated. In ovalbumin sensitized guinea-pigs, inhaled ovalbumin produced early and late asthmatic responses, inflammatory cell influx and airway hyperreactivity to histamine. These were inhibited by dexamethasone. Bradykinin caused bronchoconstriction without using metabolism inhibitors, indicating airways hyperreactivity to bradykinin. Parainfluenza-3 and influenza caused inflammatory cell influx and airways hyperreactivity to histamine. These were inhibited by FE999024, MEN16132 and dexamethasone. Parainfluenza-3 virus inoculated into sensitized guinea-pigs exacerbated the response to inhaled ovalbumin, with a prolonged bronchconstriction replacing early and late phases. This was resistant to dexamethasone. This study supports a role for bradykinin in virus-induced lung inflammation and the use of inhibitors of bradykinin for potential treatment of airway inflammation.EThOS - Electronic Theses Online ServiceGBUnited Kingdo

Caractérisation d'analogues des kinines comme agents perméabilisant la barrière hémato-encéphalique dans un modèle expérimental de cancer du cerveau

La barrière hémato-encéphalique (BHE) représente un obstacle physiologique à l'acheminement de molécules thérapeutiques dans le traitement des tumeurs cérébrales. Une approche afin de faciliter le transport au-delà de la BHE implique l'activation des récepteurs des kinines. Notre objectif était de caractériser la perméabilisation pharmacologique de la BHE avec des analogues synthétiques stables des récepteurs B1 et B2 des kinines (rB1 et rB2) chez le rat Fischer implanté d'un gliome F98. Pour ce faire, une série de peptides agonistes a été développée et synthétisée dans nos laboratoires. Les meilleurs candidats ont ensuite été sélectionnés pour leur affinité et activité envers leur récepteur spécifique, ainsi que leur durée d'action et leur résistance au métabolisme enzymatique. Nous avons ensuite caractérisé l’expression du rB1 et du rB2 dans notre modèle animal. Les deux sous-types de récepteurs ont été détectés sur les cellules tumorales et les cellules endothéliales de la vascularisation tumorale (RT-PCR et immunohistochimie). Nous avons évalué la perméabilité de la BHE avant et après l'infusion (i.a. ou i.v.) des différents agonistes choisis à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) dynamique avec des agents de contraste de différents poids moléculaire (Magnevist™ 0,5 kDa et Gadomer™ 17 kDa). Les images pondérées T[indice inférieur 1] ont été analysées pour la présence ou l'absence d'augmentation du contraste à l'intérieur et aux environs de la tumeur et traitées mathématiquement pour obtenir le volume de distribution de l'agent de contraste (CADV). Ces CADV ont ensuite été comparés pour mettre en évidence une perméabilisation vasculaire induite par les agonistes. Nos résultats montrent que les agonistes du rB1 (NG29) et du rB2 (R523) augmentent, de façon dose-dépendante, les CADV du Gd-DTPA et du Gadomer. L'augmentation du CADV induite par le NG29 a été annulée par l'antagoniste sélectif du rB1 R892 et l'inhibiteur des cyclooxygénases méclofénamate, alors que celle induite par le R523 a été annulée par l'antagoniste sélectif du rB2 HOE140 et l'inhibiteur des NO synthases L-NA. Enfin, nous avons évalué l'impact d'une co-stimulation des deux récepteurs sur la perméabilité de la BHE. Cette double activation a été faite soit par co-injection des agonistes rB1 et rB2, ou à l’aide d'un nouvel agoniste rB1/rB2 hétérodimérique, développé dans nos laboratoires. Ces différentes approches ont un effet additif sur la perméabilité de la BHE. L’ensemble de nos résultats soutiennent l’utilisation des agonistes synthétiques des rB1 et rB2 (administrés seuls ou en combinaison) afin d'améliorer l'acheminement de macromolécules thérapeutiques aux tumeurs cérébrales