Enfermedad CLN3: Casuística de la cohorte Córdoba, Argentina en el marco de las evidencias mundiales sobre Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales (NCL)

CLN3 disease (OMIM # 204200), Juvenile Ceroid Lipofuscinosis (CLN) or Batten\u27s Disease, is the most common form of NCL in the Northern Hemisphere. Its prevalence in Latin America is unknown. It is caused by pathogenic variants in the CLN3 gene located on chromosome 16. The gene encodes a transmembrane protein involved in lysosomal homeostasis. Although the retinal phenotype is relatively uniform throughout the spectrum of the disease, the grade of pathogenicity of the pathological variants in the CLN3 gene determines the neurocognitive and motor consequences. Vacuolated lymphocytes in a child with retinal dystrophy is pathognomonic for CLN3 (classic). The present work is a retrospective observational study of the CLN3 casuistry in the Córdoba cohort in the context of published evidence to offer an analytical framework for phenotypic, proteomic and genomic characterization in Latin America. The children were studied under the algorithm developed at the Hospital de Niños de Córdoba. 1.Clinical compatibility was evaluated. 2. A May-Grunwald-Giemsa stained blood smear was analyzed for at least 3% vacuolated lymphocytes under light microscopy. 3. A skin and / or muscle biopsy was studied under electron microscopy for the detection of characteristic osmophilic bodies. 4. Genotypes were studied by PCR followed by Sanger sequencing. 5. We searched for the evidence published in the period 2011-2021 under the keywords CLN3, juvenile CLN, Batten\u27s disease, casuistry. Latin American literature was searched on the Scielo portal. The Córdoba cohort of CLN3 disease consists of 6 individuals with the classic CLN3 phenotype. It is the second most common form of NCL after CLN2. The 6/6 individuals presented the most common deletion of 1.02 kb; 3/6 in homozygous and the other 3/6 in compound heterozygous combination with another DNA variant. In the world experience more than 90% of all cases showed the most common deletion 1.02kb (c.462_677 del) in homozygosis. This fact could be due to the high grade of mixed ethnicities in Latin America. Cohort studies of CLN3 in Latin America are very scarce, and this type of NCL is possibly underdiagnosed.La enfermedad CLN3 (OMIM#204200), Lipofuscinosis Ceroidea Neuronal (CLN) Juvenil o Enfermedad de Batten, es la más común de las formas de NCL en el hemisferio norte. Su prevalencia en Latinoamérica es desconocida. Es causada por variantes patogénicas en  el gen CLN3 ubicado en el cromosoma 16. El gen codifica una proteína transmembrana involucrada en la homeostasis lisosomal. Si bien el fenotipo retiniano es relativamente uniforme en todo el espectro de la enfermedad, el grado de  patogenicidad de las variantes patológicas en el gen CLN3 determina las consecuencias neurocognitivas y motoras. Linfocitos vacuolados en un niño con distrofia retiniana es patognomónico de CLN3 (clásica). El presente trabajo es un estudio observacional retrospectivo de la casuística de CLN3 en la cohorte Córdoba en el contexto de la evidencia publicada para ofrecer un marco analítico de la caracterización fenotípica, proteómica y genómica en Latinoamérica. Los niños fueron estudiados bajo el algoritmo desarrollado en el Hospital de Niños de Córdoba. 1.Se evaluó la compatibilidad clínica. 2.Se analizó un frotis de sangre teñido con May-Grunwald-Giemsa para detectar  con microscopio óptico al menos un 3% de linfocitos vacuolados. 3.Se estudió bajo microscopía electrónica una biopsia de piel y/o de músculo para la detección de cuerpos osmiofílicos característicos.  4.Se estudiaron los genotipos por PCR seguida de secuenciación de Sanger. 5.Se buscaron las evidencias publicadas en el período 2011-2021 bajo las palabras clave CLN3, CLN juvenil, enfermedad de Batten, casuística. La literatura latinoamericana se pesquisó en el portal Scielo. La cohorte Córdoba de la enfermedad CLN3 consta de  6 individuos de  fenotipo CLN3 clásico.  Es la segunda forma de NCL más frecuente después del CLN2. Los 6/6 individuos presentaron la deleción más común de 1,02 kb; 3/6 en homocigosis y los otros 3/6 en combinación heterocigota compuesta con otra variante de ADN. En la experiencia mundial de más del 90% de todos los casos mostraron la deleción 1,02kb más común (c.462_677 del) en homocigosis. Este hecho podría deberse al alto grado de etnias mixtas en Latinoamérica. Los estudios de cohortes de CLN3 en Latinoamérica son muy escasos, y este tipo de NCL está posiblemente subdiagnosticado

Enfermedad CLN7: descripción fenotípica y genotípica de cuatro casos de una cohorte de Córdoba

Abstract:  CLN7 disease (OMIM # 610951), caused by variants in the MFSD8/CLN7 gene, belongs to the group of neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL). It presents mainly as a late infantile phenotype, where the first symptoms (seizures, developmental regression) usually appear between 1.5 and 6 years, followed by rapid psychomotor deterioration, behavioral changes, myoclonus, speech disorders, occasional loss of vision, and premature death. Due to the low frequency and non-specificity of symptoms, it can be confused with the most common form of NCL, CLN2 (caused by variants in the TPP1/CLN2 gene). Therefore, genomic analysis is necessary to arrive at the diagnosis, thus determining which gene is affected. In the present study, the phenotype and genotype of four suspected NCL cases in a Cordoba cohort, and their consequent confirmation among NCL variants, are analyzed. Those responsible for the children signed an informed consent approved by CIEIS-Polo Hospitalario from the Cordoba province. Two girls and two boys developed seizures, intellectual and speech retardation, and progressive psychomotor impairment from 3-4 years of age. The boys showed behavioral changes and visual failures as well. All showed mild to severe cerebellar atrophy with compromise of the white matter. NCL was suspected, and CLN1 and CLN2 diseases were excluded by enzymology. Genetic analysis revealed DNA variants in the MFSD8/CLN7 gene. The pathogenic variant E3 c.103C>T, p.Arg35* was observed in homozygous state in one girl and one boy, while in compound heterozygosity with the pathogenic variant I9 c.863+1G>A in the other boy; and the variants E13 c.1394G>A, p.Arg465Gln (pathogenic) and I9 c.863+4A>G (possibly pathogenic) were found in compound heterozygosis in the other girl. The pathogenicity of these variants was evaluated by bioinformatics means, bibliography and public databases. The importance of genomic analysis is emphasized when non-specific progressive neurological symptoms are present and NCL is suspected, highlighting in this work the confirmation of four CLN7 cases in a cohort from Cordoba. Precise and early diagnosis allows predicting the evolution of the patient and a correct therapeutic approach. No author declares conflicts of interest.Resumen:  La enfermedad CLN7 (OMIM #610951), causada por variantes en el gen MFSD8/CLN7, pertenece al grupo de las lipofuscinosis ceroideas neuronales (LCN). Se presenta principalmente como un fenotipo infantil tardío, donde los primeros síntomas (convulsiones, regresión del desarrollo) suelen aparecer entre los 1,5 y 6 años, seguidos de deterioro psicomotor rápido, cambios de comportamiento, mioclonías, trastornos del habla, ocasional pérdida de la visión, y muerte prematura. Dada la baja frecuencia e inespecificidad de los síntomas puede confundirse con la forma más común de LCN, CLN2 (causada por variantes en el gen TPP1/CLN2). Por ende, para arribar al diagnóstico es necesario el análisis genómico, determinando así cuál es el gen que se encuentra afectado. En el presente trabajo se analizan el fenotipo y genotipo de cuatro casos sospechados de padecer LCN en una cohorte de Córdoba, y su consecuente confirmación entre las variantes de LCN. Los responsables de los niños firmaron un consentimiento informado aprobado por el CIEIS-Polo Hospitalario de la Provincia de Córdoba. Dos niñas y dos niños desarrollaron convulsiones, retraso intelectual y del habla, y deterioro psicomotor progresivo desde los 3-4 años de vida. Los varones mostraron cambios comportamentales y fallas visuales. Todos presentaron atrofia cerebelosa leve a severa con compromiso de la sustancia blanca. Se sospecha LCN y se descartan CLN1 y CLN2 por enzimología. El análisis genético reveló mutaciones en el gen MFSD8/CLN7. La variante patogénica E3 c.103C>T, p.Arg35* se presentó en homocigosis en una de las niñas y uno de los niños, mientras que, en el otro niño, en heterocigosis compuesta con I9 c.863+1G>A (patogénica); y en la otra niña las variantes E13 c.1394G>A, p.Arg465Gln (patogénica) e I9 c.863+4A>G (posiblemente patogénica) en heterocigosis. La patogenicidad de las variantes halladas fue evaluada por medios bioinformáticos, bibliografía y bases de datos públicas. Se enfatiza la importancia del análisis genómico cuando se presentan síntomas neurológicos progresivos poco específicos y se sospecha de LCN, destacándose en este trabajo la confirmación de cuatro casos CLN7 en una cohorte de Córdoba. El diagnóstico preciso y temprano permite predecir la evolución del paciente y un correcto abordaje terapéutico. Ningún autor declara conflictos de intereses

Enfermedad CLN3: Casuística de la cohorte Córdoba, Argentina en el marco de las evidencias mundiales sobre Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales (NCL)B

Abstract:  CLN3 disease (OMIM # 204200), Juvenile Ceroid Lipofuscinosis (CLN) or Batten\u27s Disease, is the most common form of NCL in the Northern Hemisphere. Its prevalence in Latin America is unknown. It is caused by pathogenic variants in the CLN3 gene located on chromosome 16. The gene encodes a transmembrane protein involved in lysosomal homeostasis. Although the retinal phenotype is relatively uniform throughout the spectrum of the disease, the grade of pathogenicity of the pathological variants in the CLN3 gene determines the neurocognitive and motor consequences. Vacuolated lymphocytes in a child with retinal dystrophy is pathognomonic for CLN3 (classic). The present work is a retrospective observational study of the CLN3 casuistry in the Córdoba cohort in the context of published evidence to offer an analytical framework for phenotypic, proteomic and genomic characterization in Latin America. The children were studied under the algorithm developed at the Hospital de Niños de Córdoba. 1.Clinical compatibility was evaluated. 2. A May-Grunwald-Giemsa stained blood smear was analyzed for at least 3% vacuolated lymphocytes under light microscopy. 3. A skin and / or muscle biopsy was studied under electron microscopy for the detection of characteristic osmophilic bodies. 4. Genotypes were studied by PCR followed by Sanger sequencing. 5. We searched for the evidence published in the period 2011-2021 under the keywords CLN3, juvenile CLN, Batten\u27s disease, casuistry. Latin American literature was searched on the Scielo portal. The Córdoba cohort of CLN3 disease consists of 6 individuals with the classic CLN3 phenotype. It is the second most common form of NCL after CLN2. The 6/6 individuals presented the most common deletion of 1.02 kb; 3/6 in homozygous and the other 3/6 in compound heterozygous combination with another DNA variant. In the world experience more than 90% of all cases showed the most common deletion 1.02kb (c.462_677 del) in homozygosis. This fact could be due to the high grade of mixed ethnicities in Latin America. Cohort studies of CLN3 in Latin America are very scarce, and this type of NCL is possibly underdiagnosed.Resumen:  La enfermedad CLN3 (OMIM#204200), Lipofuscinosis Ceroidea Neuronal (CLN) Juvenil o Enfermedad de Batten, es la más común de las formas de NCL en el hemisferio norte. Su prevalencia en Latinoamérica es desconocida. Es causada por variantes patogénicas en  el gen CLN3 ubicado en el cromosoma 16. El gen codifica una proteína transmembrana involucrada en la homeostasis lisosomal. Si bien el fenotipo retiniano es relativamente uniforme en todo el espectro de la enfermedad, el grado de  patogenicidad de las variantes patológicas en el gen CLN3 determina las consecuencias neurocognitivas y motoras. Linfocitos vacuolados en un niño con distrofia retiniana es patognomónico de CLN3 (clásica). El presente trabajo es un estudio observacional retrospectivo de la casuística de CLN3 en la cohorte Córdoba en el contexto de la evidencia publicada para ofrecer un marco analítico de la caracterización fenotípica, proteómica y genómica en Latinoamérica. Los niños fueron estudiados bajo el algoritmo desarrollado en el Hospital de Niños de Córdoba. 1.Se evaluó la compatibilidad clínica. 2.Se analizó un frotis de sangre teñido con May-Grunwald-Giemsa para detectar  con microscopio óptico al menos un 3% de linfocitos vacuolados. 3.Se estudió bajo microscopía electrónica una biopsia de piel y/o de músculo para la detección de cuerpos osmiofílicos característicos.  4.Se estudiaron los genotipos por PCR seguida de secuenciación de Sanger. 5.Se buscaron las evidencias publicadas en el período 2011-2021 bajo las palabras clave CLN3, CLN juvenil, enfermedad de Batten, casuística. La literatura latinoamericana se pesquisó en el portal Scielo. La cohorte Córdoba de la enfermedad CLN3 consta de  6 individuos de  fenotipo CLN3 clásico.  Es la segunda forma de NCL más frecuente después del CLN2. Los 6/6 individuos presentaron la deleción más común de 1,02 kb; 3/6 en homocigosis y los otros 3/6 en combinación heterocigota compuesta con otra variante de ADN. En la experiencia mundial de más del 90% de todos los casos mostraron la deleción 1,02kb más común (c.462_677 del) en homocigosis. Este hecho podría deberse al alto grado de etnias mixtas en Latinoamérica. Los estudios de cohortes de CLN3 en Latinoamérica son muy escasos, y este tipo de NCL está posiblemente subdiagnosticado