Prognostic Value of BRCA1 and BRCA2 Gene Mutations in Prostate Cancer: a Literature Review

Prostate malignancies aggressively grow worldwide frequently occurring inoperable at diagnosis. A proper choice of treatment strategy is currently a challenge. Metastatic castration-resistant prostate cancer remains fatal and poor-prognosis, albeit the list of chemotherapeutic agents and androgen receptor signalling inhibitors has recently been extending towards a certain therapeutic success. Numerous studies suggest a frequent association of the unfavourable prognosis with germline or somatic damage of DNA repair genes. Such are mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes bearing important clinical implications for the patient outcome through an adverse clinical manifest of primary tumours and poor treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. This review attempts to describe the BRCA1/2 mutations in prostate cancer with a focus on their prognostic value

Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook

Gynaecological malignancy is a major challenge in women’s health worldwide. Cervical cancer (CC) is a particularly common type affecting the female reproductive system through an uncontrolled cell propagation causing cervical tissue injury in women. The advent of new technologies empowers research into the discovery and development of novel markers for early diagnosis, as well as therapy evaluation and monitoring. Despite manifold attempts to unravel the molecular mechanisms of CC, its pathogenesis remains largely unclear. The study of putative CC predictors is key to the invention of effective alleviating treatments. Systems biology enabled with high-throughput methods currently provides routes to tackle this problem. Unlike a traditional approach, it generates a wealth of data on prognostic biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer, fuelling the search for novel high-sensitive and specific molecular markers. This approach will help improve the early diagnosis and treatment efficacy at a lower relapse rate. This review presents the currently on-stage and emerging biomarkers in cellular and molecular research into cervical cancer detection and prognosis

Impact of dietary supplements based on L-carnitine on free-radical processes in model systems

Introduction. According to the results of numerous studies and meta-analyses, the effectiveness of male infertility therapy with micronutrients-antioxidants in various variants remains low, especially concerning the increase in live-birth rates and the incidence of clinical pregnancy. This may be due to both the empirical nature of such therapy with an imbalance of ejaculate redox systems, and an overdose of individual ingredients of antioxidant complexes.Purpose of the study. To evaluate the antioxidant activity of complex preparation based on L-carnitine for the treatment of male infertility in an experimental model system.Materials and methods. The dietary supplements «AndroDoz®» («Nizhfarm» JSC, Russian Federation) and «Proxeed® plus» (Sigma-Tau Pharmaceuticals Inc., Italy) were tested. The antioxidant properties of the preparations were determined in vitro by recording chemiluminescence in model systems generating reactive oxygen species using the «LKB-Wallac 1256 chemiluminometer» (Wallac Oy/PerkinElmer®, Finland). Chemiluminescence was evaluated by the light sum and the maximum amplitude of the glow, the antioxidant activity in the biological environment was studied when adding drugs to chicken yolk lipids similar to blood lipoprotein complexes.Results. The introduction of «AndroDoz®» and «Proxeed® plus» into the incubation medium in an amount comparable to the physiological level of L-carnitine in seminal plasma, inhibited the luminescence of the model system. At the same time, if «Proxeed® plus» almost completely inhibited the formation of radicals, then an equivalent dose of «AndroDoz®» reduced the intensity of chemiluminescence by 60%. Approximately in the same proportions, the preparations suppressed the intensity of lipid peroxidation processes in a model system with lipoprotein complexes similar to blood lipids, that is, the antioxidant activity was preserved in the biological environment. A decrease in the value of the chemiluminescence light sum was also found against the background of the use of these dietary supplements, which may indicate their protective effect on biological membranes, including subcellular structures of spermatozoa.Conclusion. The combined dietary supplements used in the study have a high antioxidant potential. The preparation «Proxeed® plus» can completely suppress the processes of lipoperoxidation with the possible development of a deficiency of free radicals that provide vital processes. The preparation «AndroDoz®» has a milder effect on free-radical phenomena probably due to a lower content of active ingredients and a balanced composition, which reduces the risk of complications in the form of an «antioxidant paradox» or reductive stress

Прогностическое значение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при раке предстательной железы (обзор литературы)

Prostate malignancies aggressively grow worldwide frequently occurring inoperable at diagnosis. A proper choice of treatment strategy is currently a challenge. Metastatic castration-resistant prostate cancer remains fatal and poor-prognosis, albeit the list of chemotherapeutic agents and androgen receptor signalling inhibitors has recently been extending towards a certain therapeutic success. Numerous studies suggest a frequent association of the unfavourable prognosis with germline or somatic damage of DNA repair genes. Such are mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes bearing important clinical implications for the patient outcome through an adverse clinical manifest of primary tumours and poor treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. This review attempts to describe the BRCA1/2 mutations in prostate cancer with a focus on their prognostic value.Во всем мире наблюдается значительный рост злокачественных новообразований предстательной железы. Большое количество пациентов на момент выявления заболевания являются неоперабельными. Выбор правильной тактики лечения является сложной задачей на сегодняшний день. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы в настоящее время остается смертельным заболеванием с плохим прогнозом, но с каждым годом список химиотерапевтических препаратов и ингибиторов передачи сигналов андрогеновых рецепторов расширяется и достигаются определенные успехи в лечении пациентов с данным заболеванием. Многочисленные исследования показывают, что во многих случаях неблагоприятный прогноз у пациентов связан с герминальными мутациями или приобретенными дефектами в генах репарации ДНК. Среди дефектов ДНК мутации в генах BRCA1 и BRCA2 имеют важные клинические последствия для исхода заболевания у пациента. Мутации в этих генах связаны с неблагоприятными клиническими проявлениями в первичных опухолях и с плохими результатами лечения у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. В данном обзоре делается попытка описать мутации в генах BRCA1/2 при раке предстательной железы, сосредоточив внимание на их прогностической роли

Применение подхода in silico в исследовании критических генов, прогнозирующих химиотерапевтический ответ на оксалиплатин при лечении рака предстательной железы (обзор литературы)

Prostate cancer is the leading cause of death among men. Existing prognostic factors make it possible to differentiate the degree of malignancy of tumors with high metastatic potential. Currently, the treatment of high-grade tumors is carried out with hormonal therapy, to which taxanes are added, when the malignant neoplasm becomes resistant to castration. Studies with other anti-cancer agents did not take into account the genetic background of the tumors, and most of the trials showed low response rates. The article describes an in silico approach for screening drug candidates that can be used as an alternative to taxanes. Researched 86 genes that distinguish between high and low grade tumors, and identified several genes that correlated with chemosensitivity. As an example, a set of six genes has been proposed the expression levels of which can predict cell sensitivity to oxaliplatin. The study demonstrates the relevance of an approach to the treatment of high-grade prostate cancer and new biomarkers for predicting clinical tumor response.Рак предстательной железы - ведущая причина смертности у мужчин. Существующие прогностические факторы позволяют дифференцировать степень злокачественности опухолей с высоким метастатическим потенциалом. В настоящее время лечение опухолей высокой степени злокачественности проводится с помощью гормональной терапии, к которой добавляются таксаны в случае, когда злокачественное новообразование становится устойчивым к кастрации. Исследования с другими лекарственными препаратами не учитывали генетический фон опухолей, и результаты большинства испытаний продемонстрировали низкие показатели ответа. В статье описан подход in silico для скрининга кандидатов в препараты, которые могут быть использованы в качестве альтернативы таксанам. Исследовано 86 генов, различающих опухоли высокой и низкой степени злокачественности, и выполнена идентификация нескольких генов, которые коррелировали с химиочувствительностью. В качестве примера предложен набор из 6 генов, уровни экспрессии которых могут прогнозировать чувствительность клеток к оксалиплатину. Исследование демонстрирует актуальность подхода к лечению рака предстательной железы высокой степени злокачественности и новые биомаркеры для прогнозирования клинического ответа опухоли

Современные тенденции диагностики и лечения отдаленных метастазов рака шейки матки

Cervical cancer comprises a major female health problem worldwide. Despite population screening programmes, broad vaccination, precision pathogenesis studies and emergent diagnostics and treatment strategies, its prevalence is rising by year. We increasingly report the spread of disease, particularly of metastatic cervical cancer. The such patients’ prognosis is far from favourable. We review the literature relevant to diagnostic and treatment options in metastatic cervical cancer. The options and survival rates described vary by the locality of metastatic lesions and routes of metastasis. Patients with haematogenous metastases have a worse prognosis than patients with lymphogenous ones. From a diagnostic point of view, 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography (FDG PET) and PET-computed tomography remain efficacious for detecting distant metastases. Adjuvant chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy are effective in lymphogenous metastases. Haematogenous lung metastases resection and/or chemotherapy are the tactics of choice to contain relapsed metastatic cervical cancer. Accordingly, chemoradiotherapy is the optimal choice in patients with stage IVB cervical cancer. Multimodal therapy has revealed better survival prognosis. Stereotactic radiosurgery or craniotomy is indicated in oligometastatic brain lesions, with treatment outcomes and survival rates improving for the techniques’ combination with whole-brain radiation therapy. However, in multiple metastasis to brain or extracranial metastasis, chemotherapy combined with palliative whole-brain radiation are left as the only option.Рак шейки матки представляет собой серьезную проблему для здоровья женщин всего мира. Несмотря на программы скрининга населения, внедрение вакцинации, прецизионное изучение процессов патогенеза, разработки диагностики и тактики лечения пациенток, количество случаев ежегодно растет. Мы все чаще наблюдаем прогрессирование заболевания, в частности метастатический рак шейки матки. Прогноз для пациенток данной группы оставляет желать лучшего. Мы рассмотрели соответствующую литературу, в которой описаны методы диагностики и лечения метастатического рака шейки матки. Описанные варианты лечения и показатели выживаемости зависят от локализации метастатических очагов и путей метастазирования. У пациенток с гематогенными метастазами более плохой прогноз в отличие от пациенток с лимфатическими метастазами. С диагностической точки зрения эффективными инструментами для выявления отдаленных метастазов по-прежнему являются фтор-2-дезокси-D-глюкозно-позитронно-эмиссионная томография (ФДГ-ПЭТ) и ПЭТ-компьютерная томография. При лимфогенных метастазах эффективна адъювантная химиотерапия и одномоментная химиолучевая терапия.Резекция гематогенных метастатических очагов в легких и/или химиотерапия являются тактикой выбора для борьбы с рецидивирующим метастатическим раком шейки матки. Соответственно, для пациенток с раком шейки матки IVB стадии оптимальным выбором является химиолучевая терапия. Мультимодальная терапия показала лучшие прогнозы выживаемости. При олигометастатическом поражении головного мозга показана стереотаксическая радиохирургия или краниотомия, при этом результаты лечения и показатели выживаемости были выше в случаях комбинации данных методов с лучевой терапией в объеме облучения всего головного мозга. Однако при наличии множественных метастазов в головной мозг или экстракраниальных очагов метастазирования тактикой выбора может быть только химиотерапия в сочетании с паллиативным облучением всего головного мозга

Identification of alterations in the nucleotide sequence of the chromatin remodeling gene PBRM1 in clear cell renal cell carcinoma patients

Kidney cancer is a heterogeneous group of malignant tumors, the vast majority of which are renal cell carcinomas (RCC) of various morphological types, of which the most common is the clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Particular attention in the carcinogenesis of the ccRCC is given to a number of tumor suppressor genes located on the short arm of the third chromosome. One of these genes, which are inactivated in the case of ccRCC is the PBRM1 gene encoding the PBAF SWI/SNF subunit of the chromatin remodeling complex, BAF180. The PBRM1 gene is located on the short arm of the third chromosome in the 3p21 region near the von Hippel-Lindau gene (VHL), the mutation in which is the main event in the occurrence of ccRCC. The aim of our investigation is identification of changes in the nucleotide sequence of the PBRM1 tumor suppressor gene in patients with ccRCC. 210 pairs of DNA samples isolated from ccRCC tissue were studied. Analysis of changes in the nucleotide sequence of DNA was carried out by HRM analysis and direct sequencing. In the PBRM1 gene, two somatic mutations were found (c.233G>A (p.D45N) in exon 2, c.1675-1676delTC in exon 15) which were not described previously, and one known polymorphic variant rs17264436 (in exon 23). The frequency of detected mutations was 0.95 % of cases. Analysis of the allelic association for the polymorphic locus rs17264436 showed a statistically significant increase in the risk of developing advanced kidney cancer in carriers of allele rs17264436*A, which can be used in the development of prognostic marker panels. Perhaps the low frequency of mutations in the samples we studied is due to the fact that the inactivation of the PBRM1 gene takes place in other ways, and may also be due to the ethno-specificity of the studied group of patients

3D-конформная лучевая терапия при церебральных метастазах рака шейки матки

Background. Cervical cancer is among the commonest malignancies and a top fourth leading cause of cancer death in women worldwide. The five-year survival rate in locally advanced cervical cancer is 91.5%, and only 17.2% — in distant metastasis. Primary cervical cancer metastasis to brain is very rare. Report and analysis of quite rare clinical cases may shed light on this issue, helping formulate relevant therapeutic and diagnostic interventions.Materials and methods. The article describes a case of cervical cancer metastasis to brain. The patient received modern 3D conformal intensity-modulated (IMRT) and image-guided (IGRT) radiation therapies on an Elekta Synergy highenergy linear digital accelerator instrument.Results. Clinical effect has been achieved by end of treatment. Time since diagnosis of primary cervical cancer was 13 months, and 7 months — since diagnosis of brain metastasis.Discussion. The survival rate in brain metastasis is marginal-low and depends on the patient’s age, primary tumour state, presence of extracranial metastases, as well as volume, number and location of metastases in brain parenchyma. An integrated approach including surgery, radiation and chemotherapy is considered superior to improve survival and the quality of life.Conclusion. Despite sheer coverage of therapies available, the mean survival rate in intracranial metastasis remains subtle. Thereby, research and discovery of relapse and metastasis biomarkers of cervical cancer is relevant. Введение. Рак шейки матки является одним из наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований и четвертой ведущей причиной смерти от онкологии у женщин во всем мире. Пятилетняя выживаемость при местнораспространенном раке шейки матки составляет 91,5 %, в случае с отдаленными метастазами — всего 17,2 %. Метастазы в головной мозг от первичного рака шейки матки очень редки. Освещение и анализ довольно редких клинических примеров могут пролить некоторый свет на решение данной проблемы, помочь сформулировать в дальнейшем тактику лечебно-диагностических мероприятий.Материалы и методы. В статье описан случай метастазирования рака шейки матки в головной мозг. Лечение пациентки проводилось по современной методике 3D-конформного облучения на высокоэнергетическом линейном ускорителе электронов Elekta Synergy, модулированной по интенсивности (IMRT) и визуально-управляемой (IGRT) лучевой терапии.Результаты. К моменту завершения лечения достигнут клинический эффект. С момента постановки первичного диагноза «рак шейки матки» временной промежуток составил 13 месяцев, с момента постановки диагноза метастазов в головной мозг — 7 месяцев.Обсуждение. Показатель выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг предельно низкий и зависит от возраста пациента, статуса первичной опухоли, наличия экстракраниальных метастазов, а также объема, количества и места локализации метастазов в паренхиме головного мозга. Комплексный подход, включающий хирургический метод, лучевую и химиотерапию, считается лучшим вариантом для повышения выживаемости и улучшения качества жизни пациентов.Выводы. Несмотря на доступность всех вариантов лечения, средняя продолжительность выживаемости при выявлении интракраниальных метастазов остается короткой. Исходя из этого, целесообразен поиск и идентификация биомаркеров, обеспечивающих предикцию рецидивирования и метастазирования рака шейки матки.

Резистентность к ингибиторам контрольных точек иммунитета в лечении метастатического рака почки

Over the past 5 years, checkpoint inhibitors including anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PD-L1 blockers have changed approaches to therapy of metastatic renal cell cancer. However, more than 55 % of patients with advanced kidney cancer remain resistant to immunotherapy. This paper refects the causes that lead to primary and acquired resistance to immune checkpoint inhibitors during the treatment of metastatic renal cell cancer. The purpose of the study was to elucidate the mechanisms underlying resistance to checkpoint inhibitors during the treatment of metastatic kidney cancer. Material and Methods. A literature search was conducted using Pubmed database in the time interval between 2010 and 2023. We identifed 286 publications of which 59 were relevant for our review. Results. There are many factors that contribute to primary or acquired resistance to immunotherapy, including factors associated with the tumor cell as well as tumor microenvironment factors. Conclusion. Many innovative approaches to overcoming resistance to monoclonal antibodies are being investigated in clinical trials. In connection with the advent of new methods, the cellular composition of the tumor microenvironment and its role in the emergence of tumor resistance to immunotherapy are becoming increasingly clear. New biomarkers are emerging to help identify the best candidates for immunotherapy in metastatic kidney cancer. However, they require further study. В последние 5 лет ингибиторы контрольных точек (ИКК), включая блокаторы анти-CTLA-4 и анти-PD-1/ PD-L1, изменили подходы к лекарственной терапии метастатического рака почки. Тем не менее у большого числа больных с распространенным раком почки развивается резистентность к иммунотерапии. В данной статье отражены причины, которые приводят к первичной и приобретенной резистентности к ИКК иммунитета при лечении метастатического рака почки. Цель исследования – изучить механизмы появления резистентности к ингибиторам контрольных точек при лечении метастатического рака почки. Материал и методы. Произведен поиск публикаций в системе Pubmed с 2010 по 2023 г. Найдено 286 статей, 59 из них использованы для написания обзора. Результаты. Существует много факторов, способствующих первичной или приобретенной резистентности к иммуноонкологическим препаратам, включая факторы, свойственные пациенту, факторы, связанные с опухолевой клеткой, факторы, присущие опухолевому микроокружению. Заключение. В рамках клинических исследований изучаются инновационные подходы к преодолению резистентности к моноклональным антителам. С появлением новых данных становятся более понятными клеточный состав и роль микроокружения опухоли в появлении резистентности к иммунотерапии. Появляются новые биомаркеры, которые помогут выявить наилучших кандидатов для иммунотерапии метастатического рака почки. Однако они требуют дальнейшего изучения

Ранние изменения клинико-лабораторных показателей у пациентов, умерших от COVID-19

261,435,768 COVID-19 infections were detected worldwide, of them 5,207,634 deaths were registered. Identifying markers of the patient severity early in the course of the disease can facilitate the assessment of the risk of adverse outcome.The objective: To compare values of laboratory parameters and their changes during treatment of patients with a complicated course of COVID-19 infection.Subjects and Methods. 56 patients were included in the study, all of them were hospitalized to COVID Hospital of the Clinic of Bashkir State Medical University, Russian Ministry of Health, from September 30, 2021 to November 15, 2021, and their complicated course of the disease necessitated transfer to the intensive care unit (ICU). The laboratory evaluation included the following: a general blood and urine counts, blood chemistry including urea and creatinine, liver transaminases, and blood coagulogram (prothrombin time (PTT), prothrombin index (PTI), thrombin time, fibrinogen, and blood clotting time).Results. In the group of patients with a fatal outcome on the day of transfer to ICU, lymphocytopenia, eosinopenia, elevated values of creatinine, total bilirubin, transaminases, C-reactive protein, D-dimer, and ferritin were noted. Also on this day, microscopic hematuria, proteinuria and cylindruria were detected in the urine tests of most patients in this group during treatment.Conclusion. Critical deviations in the results of hematological and biochemical tests were revealed. Particular attention should be paid to such parameters as the level of erythrocytes, lymphocytes, eosinophils, glucose, urea, creatinine, total bilirubin, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, creatine kinase, C-reactive protein, D-dimer, and ferritin.По данным на 01.12.2021 г., во всем мире выявлено 261 435 768 заболевших COVID-19, из которых 5 207 634 умерли. Выявление маркеров тяжести состояния пациентов на ранних сроках заболевания может облегчить оценку риска неблагоприятного исхода.Цель: сравнить значения лабораторных показателей и их динамику в процессе лечения пациентов с осложненным течением COVID-19.Материал и методы: в исследовании приняли участие 56 пациентов, госпитализированных в ковид-госпиталь клиники ФГБОУ ВО «БГМУ» Минздрава России с 30.09.2021 г. по 15.11.2021 г., осложненное течение заболевания которых вызвало необходимость перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Объем лабораторного обследования: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением уровней мочевины и креатинина, печеночных трансаминаз, коагулограмма крови (протромбиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген, время свертывания крови).Результаты. В группе пациентов с летальным исходом в день перевода в ОРИТ отмечены лимфоцитопения, эозинопения, повышенные значения креатинина, общего билирубина, трансаминаз, С-реактивного белка, D-димера и ферритина. Также в этот день в анализах мочи у большинства пациентов данной группы в ходе лечения были обнаружены микроскопическая гематурия, протеинурия и цилиндрурия.Заключение. Выявлены критические отклонения в результатах гематологических, биохимических анализов. Особое внимание должно быть уделено таким показателям, как уровень эритроцитов, лимфоцитов, эозинофилов, глюкозы, мочевины, креатинина, общего билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинкиназы, С-реактивного белка, D-димера, ферритина