РЕГИСТР КАК СРЕДСТВО УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ МУКОВИСЦИДОЗОМ

The creation of a register of mucoviscidosis (MV) patients is necessary for determining the epidemic situation in the region, evaluating the efficacy of therapeutic strategies and the quality of healthcare provided. The regional register of Yaroslavl contains information about 53 MV patients. The average age of these patients is 12.9 years, the amount of patients older than 18 is 22.7%, the average age of diagnosis is 3.4 years. The overall survival median is 26.8 years (by the beginning of 2012). The prevalence of the disease is 1:8005 newborns according to the results of neonatal screening. The amount of patients infected with Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia is 30,2% and 2,5% respectively. The F508del mutation occurs in 43,4% of all cases. The next most prevalent mutations are N1303K, 394delTT, CFTRdele2,3 (21kb) (4,72% each), the number of unidentified mutations is only 8.49%. A comparative evaluation of therapeutic approaches (basic therapy) was conducted in the Yaroslavl region and in a number of European countries. Data obtained from the register allows to solve not only clinical and epidemiological problems, but also sort out organizational issues, plan medicine provisions and conduct medical and social rehabilitation.Создание регистра больных муковисцидозом (МВ) является необходимым для определения эпидемиологической ситуации в регионе, оценки эффективности терапевтических стратегий и качества оказания медицинской помощи. В Ярославском региональном регистре содержится информация о 53 больных МВ. Средний возраст больных 12,9 лет, количество пациентов старше 18 лет составляет 22,7%, средние сроки постановки диагноза 3,2 года. Общая медиана выживаемости на начало 2012 года — 26,8 лет. Распространенность заболевания согласно неонатальному скринингу составляет 1:8005 новорожденных. Число больных, инфицированных Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia, — 30,2 и 2,5%, соответственно. Мутация F508del встречается в 43,4% случаев. Следующими по частоте являются мутации N1303K, 394delT, CFTRdele2,3 (21kb) (по 4,72%), число неидентифицированных мутаций составляет лишь 8,49%. Проведена сравнительная оценка терапевтических подходов (базисной терапии) в Ярославской области и ряде Европейских стран. Помимо клинико-эпидемиологических задач данные регистра позволяют решить организационные вопросы, планировать лекарственное обеспечение, осуществлять медико-социальную реабилитацию.

Распространенность и источники возможного инфицирования больных Achromobacter хylosoxidans и Stenotraphomonas maltophilia в региональном центре муковисцидоза

Summary. Achromobacter хylosoxidans and Stenotraphomonas maltophilia become increasingly important pathogens of lung disease in cystic fibrosis (CF) patients. Little is known about clinical significance and routes of transmission of these pathogens from environmental or hospital sources to the patient. The aim of this study was to assess a prevalence of A. хylosoxidans and S. maltophilia in a regional population of CF patients and possible hospital sources of this infection. Microbiological investigation was performed in 259 sputum samples and nasopharyngeal aspirates from 38 CF patients attending the Regional Cystic Fibrosis Center in 2010. Bacterial isolates were obtained from hospital environment (sinks in wards and toilets, physiotherapeutic equipment, nebulizers) and from hands of medical care providers (n = 50). Four (10.5 %) of patients were colonised by A. хylosoxidans. In six patients (15.8 %) S. maltophilia was detected. In 8 cases (80 %) bacterial pathogens were detected in sputum samples of the patients after i.v. or nebulised anti-pseudomonal therapy and hospitalisations. A. хylosoxidans and S. maltophilia were also isolated from sinks at common infection wards (33.2 % and 66.7 %, respectively); 40 % of toilets were contaminated with A. хylosoxidans and S. maltophilia strains. One S. maltophilia strain was isolated from high frequency chest wall oscillation vest and one S. maltophilia strain was isolated from the hands of a physiotherapist at the end of a working day. Similarity of antibiotic susceptibility of the strains isolated from the hospital equipment and from the patients suggested a possible trasmission of the infection from the hospital environment and hands of medical care providers to the patients. Therefore, a role of A. хylosoxidans and S. maltophilia for respiratory disease in CF patients could be underestimated. Improved hygienic measures in CF centers are required to prevent risk of bacterial transmission.Резюме. Роль Stenotraphomonas maltophilia и Achromobacter хylosoxidans в заболевании легких у больных муковисцидозом (МВ) становится все более существенной. О клинической значимости этих патогенов для пациентов, путях их передачи из окружающей среды или госпитальных источников инфицирования известно немного.Целью исследования явилось изучение распространенности A. хylosoxidans и S. maltophilia среди региональной популяции больных МВ, а также определение источников возможного нозокомиального инфицирования. В течение 2010 г. был проведено бактериологическое исследование 259 образцов мокроты и назофаренгиальных аспиратов от 38 больных МВ, наблюдающихся в региональном центре муковисцидоза. Бактериальные изоляты (n = 50) были выделены с госпитального оборудования (раковины, туалеты, физиотерапевтическое оборудование, небулайзеры), рук персонала. В результате 4 (10,5 %) больных оказались инфицированы A. хylosoxidans. В мокроте 6 (15,8 %) пациентов идентифицирована S. maltophilia. В 8 (80 %) случаях эти микроорганизмы выделялись из мокроты после внутривенных и ингаляционных курсов антисинегнойной терапии и госпитализации. A. хylosoxidans и S. maltophilia были обнаружены в смывах всех стоков раковин в общих инфекционных палатах (33,2 % и 66,7 % соответственно), этими штаммами было контаминировано 40 % туалетов. Однократно S. maltophilia была обнаружена на поверхности жилета высокочастотной экстрапульмональной осцилляции и на руках кинезитерапевта в конце рабочего дня. Сходство антибактериальной чувствительности штаммов, выделенных с госпитального оборудования и штаммов от пациентов, позволяет предположить возможность внутрибольничного инфицирования.Таким образом, роль A. хylosoxidans и S. maltophilia в этиологии заболевания легких при МВ может недооцениваться. Необходимо улучшение гигиенических мер в центрах муковисцидоза с целью профилактики бактериального инфицирования

Иммуноглобулин G4-ассоциированное заболевание легких у подростка

Immunoglobulin G4-related disease is a recently recognized systemic immune-mediated condition characterized by lymphoplasmacytic infiltrate in various organs with IgG4 positive plasma cells. Isolated lung involvement is rare, difficult to diagnose and can mimic primary lung malignancy on imaging. We report the case of an isolated IgG4-related interstitial lung disease in a 16-year-old asymptomatic male adolescent with incidentally found bilateral nodular lesions by chest radiograph. The patient underwent surgical interventions for assumption of malignancy. Serum IgG4 levels was normal. Нistological examination revealed significant lymphoplasmacytic infiltrate with lymphoid follicle formation, peribronchial fibrosis, vascular obliteration. Prominent interstitial IgG4 positive plasma cell infiltrate was identified by immunohistochemistry. Isolated IgG4-related lung disease should be taken into account as a possible differential diagnosis of mass-forming lesions, even when no other organ manifestation is clinically apparent at the time of diagnosis.Выделенные недавно иммуноглобулин (Ig) G4-ассоциированные заболевания (IgG4-АЗ) представляют собой иммунозависимое состояние, которое характеризуется инфильтрацией пораженных органов IgG4 позитивными плазматическими клетками. Изолированное вовлечение легких наблюдается редко, при визуализации оно может имитировать злокачественное новообразование и представляет немалые трудности при диагностике. В приведенном клиническом наблюдении продемонстрирован случай изолированного IgG4-АЗ легких у 16-летнего подростка со случайно обнаруженными двусторонними узловыми изменениями на рентгенограмме органов грудной клетки при отсутствии симптомов. В связи с подозрением на злокачественную природу выявленных изменений у пациента выполнены хирургические вмешательства, при этом уровень IgG4 в сыворотке крови был в пределах нормы. Гистологически выявлена значительная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с образованием лимфоидных фолликулов, перибронхиальный фиброз, облитерация сосудов. По результатам иммуногистохимического исследования показана инфильтрация интерстиция IgG4-позитивными плазматическими клетками. На основании приведенного клинического наблюдения сделан вывод, что при дифференциальной диагностике и обнаружении нодулярных образований на момент постановки диагноза изолированное IgG4-АЗ легких необходимо рассматривать даже при отсутствии клинических симптомов со стороны других органов

Тяжелый облитерирующий бронхобронхиолит, ассоциированный с синдромом Стивенса–Джонсона

Pulmonary complications in Stevens Johnson syndrome (SJS) or toxic epidermal  ecrolysis (TEN) are rare and mostly manifest as broncho bron chiolitis obliterans with poor prognosis. Recently, there is no effective therapy for this condition in patients with SJS / TEN. We described a case of SJS with progressive hypercapnic respiratory failure in 4.5 year boy who died despite an intensive treatment. herefore, lung transplantation should be considered at the early stage of this disease.Легочные осложнения при синдроме Стивенса–Джонсона (ССД) или токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) являются редкостью, представлены в основном облитерирующим бронхитом или бронхиолитом; прогноз при их развитии неблагоприятен. В настоящее время эффективной терапии этих состояний при ССД / ТЭН не существует. Представлен случай развития ССД у мальчика 4,5 лет. Несмотря на интенсивное лечение облитерирующего бронхиолита, ребенок погиб вследствие прогрессирующей гиперкапнической дыхательной недостаточности. Показано, что вопрос о легочной трансплантации должен быть рассмотрен уже на ранней стадии заболевания

Эффективность и безопасность биоаналогичного лекарственного препарата Тигераза® (дорназа альфа) при длительной симптоматической терапии пациентов с муковисцидозом: результаты клинического исследования III фазы

The article discusses the results of a phase III clinical trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of the biosimilar medicinal product Tigerase® (dornase alpha) (Generium JSC, Russia) and the reference medicinal product Pulmozyme® (F.Hoffmann-La Roche Ltd, Switzerland) with the purpose of establishing their comparability for symptomatic treatment of patients with cystic fibrosis (CF).Methods. The study included 100 patients aged 18 years and older with a confirmed diagnosis of CF, who were divided into two groups by stratified randomization in a ratio of 1 : 1 based on the initial level of FEV1 (40–60% or > 60–100% from due value). Tigerase® or Pulmozyme® were used in a dose of 2.5 mg daily, once a day in the form of inhalations using a jet nebulizer compressor for 24 weeks.Results and discussion: The analysis of the data regarding the primary efficacy endpoint – changes in FEV1 – showed that in both groups (FAS population (Full analyses set) and PP population (Per protocol)), similar changes in FEV1 were observed. The average value of changes in FEV1 after 24 weeks of treatment compared with the initial level in the FAS population was –1.3% ± 9.8 % (95% CI (–4.1; 1.6)) in Group I (Tigerase®) and –1.9% ± 10.0% (95% CI (–4.7; 1.0)) in Group II (Pulmozyme®). The point estimate for the intergroup difference in changes in FEV1 (Group I – Group II) was 0.6%. The calculated 95% CI for the difference in changes in FEV1 in the FAS population was (–3.3; 4.6%]. In both populations studied, the intergroup difference in changes in FEV1 did not exceed 6%. During long-term treatment of patients with CF, no statistically significant differences were found in terms of efficacy (changes in FEV1 and FVC; number of exacerbations of chronic pulmonary disease and the number of days before its development; change in body weight; quality of life) between medicinal products in both studied populations (FAS and PP).Conciusion. A safety analysis demonstrated the comparability of medicinal products in terms of the incidence of adverse events. The frequency of detection of antibodies to dornase alpha during the study was similar in the treatment groups; the formation of antibodies did not lead to a decrease in the efficacy and safety of therapy.В статье рассматриваются результаты сравнительного клинического исследования III фазы по изучению фармакокинетики, эффективности и безопасности биоаналогичного препарата Тигераза® (дорназа альфа) (АО «Генериум», Россия) и референтного препарата Пульмозим® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) с целью установления их сопоставимости для симптоматической терапии пациентов с муковисцидозом (МВ).Материалы и методы. В исследование включены пациенты (n = 100) в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом МВ, которые методом стратифицированной рандомизации были распределены на 2 группы в соотношении 1 : 1 по исходному уровню объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 40–60 или > 60–100%долж. Указанные препараты применялись в дозе 2,5 мг ежедневно 1 раз в сутки в виде ингаляций с помощью джет-небулайзера-компрессора в течение 24 нед.Результаты. По результатам анализа данных первичной конечной точки эффективности, изменения ОФВ1 показано, что у пациентов обеих групп лечения в популяции полного набора данных для анализа (включая данные всех рандомизированных пациентов) (Full analyses set – FAS) и популяции в соответствии с протоколом (все рандомизированные пациенты, завершившие исследование без нарушений протокола) (Per protocol – PP) наблюдались схожие изменения показателей ОФВ1. Среднее значение изменения показателей ОФВ1 через 24 нед. терапии по сравнению с исходным уровнем в FAS-популяции составило –1,3 ± 9,8% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) – (–4,1; 1,6)) в 1-й группе (Тигераза®) и –1,9 ± 10,0% (95%-ный ДИ – (–4,7; 1,0)) – во 2-й (Пульмозим®). Точечная оценка для межгрупповой разности изменения ОФВ1 (1-я – 2-я группы) составила 0,6%. Рассчитанный 95%-ный ДИ для разности изменения ОФВ1 в FAS-популяции составил –3,3; 4,6%. В обеих изучаемых популяциях межгрупповая разность по изменению ОФВ1 не превышала 6%. При длительной терапии пациентов с МВ статистически значимых отличий по показателям эффективности (изменение ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких; число обострений хронического бронхолегочного процесса и число дней до его развития; изменение массы тела; качество жизни пациентов) между указанными препаратами в обеих изучаемых популяциях (FAS и PP) не выявлено. По результатам анализа безопасности продемонстрирована сопоставимость исследуемого или референтного препаратов по частоте развития нежелательных явлений. Частота выявления антител к препарату дорназа альфа в ходе исследования в группах лечения была сходной; образование антител не приводило к снижению эффективности и безопасности терапии.Заключение. На основании результатов проведенного клинического исследования доказано, что препарат Тигераза® (АО «Генериум», Россия) является биологическим аналогом препарата Пульмозим® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария)

Генетическая характеристика больных муковисцидозом в Российской Федерации по данным Национального регистра (2014)

The aim of this study was to investigate genetic features of patients with cystic fibrosis (CF) according to the National Register findings in Russia. Methods. The study involved 2,131 CF patients living in 74 regions of Russia who were included in the National Register of CF patients in 2014. Results. Genetic testing was performed in 89% of patients. The total mutant allele frequency was 81.2%. One hundred and twenty two mutations were found which comprised 173 genotypes; «mild» mutations took 23%. The most common mutant allele frequencies in the descending order were as follows: F508del, 51.53%; СFTRdele2,3, 5.93%; E92K, 2.62%; 3849+10kbC>T, 2.14%; 2184insA, 1.80%; W1282X, 1.80%; 2143delT, 1.69 %; N1303K, 1.43%; G542X, 1.16%; 1677delTA, 0.98%; L138ins, 0.95%; R334W, 0.85%; 394delTT, 0.85%; 3821delT, 0.42%; 2789+5G>A, 0.37%; S466X, 0.37%; S1196X, 0.37%; 3272-16T>A, 0.34%; W1282R, 0.29%; 3944delGT, 0.21%. Typical features of CFTR mutation distribution in Russian CF patients were lower frequency of mutations which are predominant worldwide, such as F508del, G542X, N1303K, and scarce G551D, 1717-1G>A, 2183AA>G mutations. On contrary, СFTRdele2,3, E92K, 2184insA, 2143delT, 1677delTA, L138ins mutations which are quite rare in Western Europe were encountered more often in Russia. «Mild» mutations were more common in Russian population of CF patients compared to European countries and have being increasing last years. Conclusion. Genetic features of Russian CF patients could be provided by Slavic, Turkic and Finno-Ugric genetic influence on Russian population.Генетическому разнообразию больных муковисцидозом (МВ) в России посвящены единичные работы на ограниченной выборке больных. Цель. Выявление особенностей генетического профиля больных МВ в России по данным Национального регистра (2014). Материалы и методы. Данные пациентов с МВ (n = 2 131) из 74 регионов России, включенные в Национальный регистр больных МВ (2014). Результаты. Генетическое обследование проведено у 89,0 % больных, суммарная аллельная частота выявленных мутаций составила 81,2 %. Выявлено 122 мутации, которые сформировали 173 различных генотипа, среди которых доля «мягких» генотипов составила 23,0 %. Аллельная частота самых распространенных мутаций представлена в порядке убывания: F508del – 51,53 %, СFTRdele2,3 – 5,93 %, E92K – 2,62 %, 3849+10kbC>T – 2,14 %, 2184insA – 1,80 %, W1282X – 1,80 %, 2143delT – 1,69 %, N1303K – 1,43 %, G542X – 1,16 %, 1677delTA – 0,98 %, L138ins – 0,95 %, R334W – 0,85 %, 394delTT – 0,85 %, 3821delT – 0,42 %, 2789+5G>A – 0,37 %, S466X – 0,37 %, S1196X – 0,37 %, 3272-16T>A – 0,34 %, W1282R – 0,29 %, 3944delGT – 0,21 %. Выявлено, что особенностями распределения мутаций. CFTRсреди российских больных МВ являются меньшая частота доминирующих в мире мутаций, таких как F508del, G542X, N1303K, единичная встречаемость мутаций G551D, 1717-1G>A, 2183AA>G и наоборот – более высокая частота мутаций, являющихся относительно редкими в западноевропейских странах: СFTRdele2,3, E92K, 2184insA, 2143delT, 1677delTA, L138ins. Другой особенностью является более высокая встречаемость «мягких» мутаций в России по сравнению со странами Европы. Выявлено, что доля «мягких» мутаций в популяции больных МВ на протяжении последних лет увеличивается. Заключение. При формировании населения России особенности генетического профиля российских больных МВ определяются славянскими, тюркскими и финно-угорскими влияниями

ИСТОРИЧЕСКИЕ И СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МУКОВИСЦИДОЗА В РОССИИ

The article is dedicated to historical and modern trials in the sphere of mucoviscidosis in Russia, peculiarities of clinical manifestations, pathophysiological and pathomorphological disorders and of the disease course with the analysis of the first results of the register of patients in the Moscow region. The aggregate result of this evaluation is the survival rate in the Moscow region that has become almost equal to the one in the USA and Europe and is considerably higher than in the other regions of the Russian Federation. Such a result reflects many components of specialized care rendered to mucoviscidosis patients in the Moscow region: special centers for children and adults have been founded, patients are actively and regularly checked and may be examined in detail during each visit, while pharmacological support is up to world standards; this is not yet present or is developed insufficiently in many RF subjects. The article also dwells upon the genetic peculiarities of mucoviscidosis important both for diagnosing the disease (including neonatal screening) and creation of a panel for DNA-diagnostics and for determining the disease course to a considerable extent. It also presents information on the prospects of gene therapy development and the first results of clinical studies.Статья посвящена историческим и современным исследованиям в области муковисцидоза в нашей стране; особенностям клинических проявлений, патофизиологических и патоморфологических нарушений, течения заболевания с анализом первых результатов регистра пациентов Московского региона. Суммирующим результатом этой оценки является показатель выживаемости, который практически сравнялся по Московскому региону с таковым в США и Европе, и существенно отстает по регионам Российской Федерации. Это стало отражением многих компонентов специализированной помощи больным муковисцидозом в Московском регионе: созданы специальные центры для детей и взрослых, проводится их активное диспансерное наблюдение с возможностью детального обследования в каждый визит, лекарственное обеспечение — на уровне мировых стандартов, что пока отсутствует или недостаточно развито во многих субъектах РФ. В статье отражены также генетические особенности муковисцидоза, которые важны как для диагностики заболевания (включая неонатальный скрининг) и создания панели для ДНК-диагностики, так и для определения в значительной мере течения заболевания. Приводится информация о перспективах разработки генотерапии и первые результаты клинических исследований