The NRF2-mediated oxidative stress response pathway is associated with tumor cell resistance to arsenic trioxide across the NCI-60 panel

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Drinking water contaminated with inorganic arsenic is associated with increased risk for different types of cancer. Paradoxically, arsenic trioxide can also be used to induce remission in patients with acute promyelocytic leukemia (APL) with a success rate of approximately 80%. A comprehensive study examining the mechanisms and potential signaling pathways contributing to the anti-tumor properties of arsenic trioxide has not been carried out.</p> <p>Methods</p> <p>Here we applied a systems biology approach to identify gene biomarkers that underlie tumor cell responses to arsenic-induced cytotoxicity. The baseline gene expression levels of 14,500 well characterized human genes were associated with the GI₅₀ data of the NCI-60 tumor cell line panel from the developmental therapeutics program (DTP) database. Selected biomarkers were tested <it>in vitro</it> for the ability to influence tumor susceptibility to arsenic trioxide.</p> <p>Results</p> <p>A significant association was found between the baseline expression levels of 209 human genes and the sensitivity of the tumor cell line panel upon exposure to arsenic trioxide. These genes were overlayed onto protein-protein network maps to identify transcriptional networks that modulate tumor cell responses to arsenic trioxide. The analysis revealed a significant enrichment for the oxidative stress response pathway mediated by nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) with high expression in arsenic resistant tumor cell lines. The role of the NRF2 pathway in protecting cells against arsenic-induced cell killing was validated in tumor cells using shRNA-mediated knock-down.</p> <p>Conclusions</p> <p>In this study, we show that the expression level of genes in the NRF2 pathway serve as potential gene biomarkers of tumor cell responses to arsenic trioxide. Importantly, we demonstrate that tumor cells that are deficient for NRF2 display increased sensitivity to arsenic trioxide. The results of our study will be useful in understanding the mechanism of arsenic-induced cytotoxicity in cells, as well as the increased applicability of arsenic trioxide as a chemotherapeutic agent in cancer treatment.</p

Особливості морфологічних перебудов структурних компонентів епіфіза щурів за умови впливу солей важких металів

The development of the pathology of individual organs and systems undoubtedly depends on adverse envi-ronmental factors. Particular attention of researchers attracts heavy metal salts. Epiphyseal hormones play a key role in regulating and maintaining basic body functions. The study was to elucidate the morphological and morphometric rearrangements the structural components changes in the pineal gland of mature rats under the influence of heavy metal salts. Materials and methods. The experiment was performed on 12 white mature male rats weighing 200–250 g at the age of 7–8 months, which were divided into 2 groups (group 1 control and group 1 experi-mental). Animals of the experimental group were simulated microelementosis by adding to drinking water a mixture of heavy metal salts for 30 days: zinc (ZnSO4 7H2O) — 5 mg/L, copper (CuSO4 5H2O) — 1 mg/L, iron (FeSO4) — 10 mg/L, manganese (MnSO4 5H2O) — 0.1 mg/L, lead (Pb(NO3)2) — 0.1 mg/L, and chromium (K2Cr2O7) — 0.1 mg/L. General morphological and statistical research methods were used (histological, morpho-metric and variational statistics methods). Results. The 30-days impact of the heavy metal salts combination on the rat body caused in the pineal gland morphological changes of nonspecific polymorphic nature, which were expressed in the increased vascular area, active glial response, hypertrophy of pinealocyte nuclei and increase of their optical density. Cytological signs in most pinealocytes indicated the predominance of indolamine synthesis over polypeptides. The main pathogenetic mechanisms of the influence of heavy metal salts on the organ have been established: change in the vascular lumen area, blood rheological properties impairment, tissue hypoxia, nucleus hypertrophy and change in their optical density. Conclusions.Morphological changes in the gland comply with the stress phase of the general adaptation syndrome. The above morphological changes negatively affected the processes of hormones evacuation into the blood, the course of the general adaptation syndrome and the homeostasis restoration in the organ.Розвиток патології окремих органів тасистем організму детермінують ксенобіотики, в тому числі і солі важких металів. Гормони епіфіза займають одне з ключових місць у регуляції та підтриманні основних функцій організму. Метою дослідження стало вивчення морфологічних та морфометричних перебудов структурних компонентів епіфіза статевозрілих щурів в умовах впливу солей важких металів. Матеріали та методи.Експеримент проводили на 12 білих статевозрілих самцях щурів вагою 200–250 г у віці 7–8 місяців, які були розділені на 2 групи (контрольна та експериментальна). Тваринам експериментальної групи моделювали мікроелементоз шляхом додавання до питної води суміші солей важких металів протягом 30 діб: цинку (ZnSO4 7H2O) — 5 мг/л, міді (CuSO4 5H2O) — 1 мг/л, заліза (FeSO4) — 10 мг/л, марганець (MnSO4 5H2O) — 0,1 мг/л, свинець (Pb(NO3)2) — 0,1 мг/л та хром (K2Cr2O7) — 0,1 мг/л.Застосовували загальноморфологічні та статистичні методи дослідження (гістологічний, морфометричний та статистичний).Результати. 30-ти добовий вплив на організм щурів комбінації солей важких металів викликав у епіфізі морфологічні перебудови неспецифічного поліморфного характеру, що виражалися у збільшенні площі судин, активній гліальній реакції, гіпертрофії ядер пінеалоцитів та збільшенні їх оптичної щільності. Цитологічні ознаки більшості пінеалоцитів вказували на переважання синтезу індоламінів над поліпептидами. Встановлені основні патогенетичні механізми дії солей важких металів на орган: зміна площі просвіту судин, порушення реологічних властивостей крові, тканинна гіпоксія, гіпертрофія ядер та зміна їх оптичної щільності. Висновки. Морфологічні перебудови в залозі відповідають фазі напруження загального адаптаційного синдрому. Вищевказані морфологічні зміни структурних компонентів епіфіза негативно вплинули на процеси евакуації гормонів у кров, перебіг загального адаптаційного синдрому та відновлення гомеостазу в органі