Whole-genome sequencing reveals host factors underlying critical COVID-19

Critical COVID-19 is caused by immune-mediated inflammatory lung injury. Host genetic variation influences the development of illness requiring critical care1 or hospitalization2,3,4 after infection with SARS-CoV-2. The GenOMICC (Genetics of Mortality in Critical Care) study enables the comparison of genomes from individuals who are critically ill with those of population controls to find underlying disease mechanisms. Here we use whole-genome sequencing in 7,491 critically ill individuals compared with 48,400 controls to discover and replicate 23 independent variants that significantly predispose to critical COVID-19. We identify 16 new independent associations, including variants within genes that are involved in interferon signalling (IL10RB and PLSCR1), leucocyte differentiation (BCL11A) and blood-type antigen secretor status (FUT2). Using transcriptome-wide association and colocalization to infer the effect of gene expression on disease severity, we find evidence that implicates multiple genes—including reduced expression of a membrane flippase (ATP11A), and increased expression of a mucin (MUC1)—in critical disease. Mendelian randomization provides evidence in support of causal roles for myeloid cell adhesion molecules (SELE, ICAM5 and CD209) and the coagulation factor F8, all of which are potentially druggable targets. Our results are broadly consistent with a multi-component model of COVID-19 pathophysiology, in which at least two distinct mechanisms can predispose to life-threatening disease: failure to control viral replication; or an enhanced tendency towards pulmonary inflammation and intravascular coagulation. We show that comparison between cases of critical illness and population controls is highly efficient for the detection of therapeutically relevant mechanisms of disease

Cessação tabágica em doentes com neoplasia do pulmão tratados para a dependência nicotínica.

RESUMO: A manutenção dos hábitos tabágicos em doentes com neoplasia do pulmão está associada a uma menor sobrevivência, desenvolvimento de um segundo tumor primitivo e um maior risco de desencadear ou exacerbar outras patologias, como sejam a DPOC, doença vascular periférica, cardiopatia isquémica e úlcera péptica.Também as formas major de tratamento oncológico (quimioterapia, radioterapia) produzem um maior número de complicações e morbilidade entre os doentes fumadores. Apesar disso, pouca atenção tem sido dada à cessação tabágica nos doentes neoplásicos.O objectivo do presente estudo foi avaliar a taxa de abstinência tabágica ao fim de 6 meses em indivíduos com tumor do pulmão submetidos a tratamento da dependência nicotínica e comparar os resultados obtidos com os observados num grupo controlo.Foram englobados 402 fumadores seguidos no Mayo Clinic Nicotine Dependence Center (NDC) entre Abril de 1988 e Março de 2000, dos quais 201 apresentavam a neoplasia mencionada. O grupo controlo podia incluir indivíduos com tumores de outros órgãos ou sistemas, bem como outras patologias relacionadas com o tabaco. Todos tinham fumado (cigarros, cachimbo, charutos) nos 6 meses que antecederam a terapêutica em causa.A intervenção NDC envolveu uma equipa especializada na dependência nicotínica e compunha-se de múltiplas vertentes: comportamental, psicológica, aditiva, farmacológica e preventiva (nomeadamente das recidivas). As sessões tinham uma duração de 45 a 60 minutos segundo um plano individual, tendo em atenção as necessidades específicas, estadio de mudança e nível de dependência nicotínica. Usualmente, envolvia estratégias comportamentais para controlo de sintomas de abstinência e situações de alto risco. A terapêutica farmacológica foi utilizada frequentemente na ausência de contra-indicações. O follow-up efectuou se ao 1.º, 3.º e 6.º meses.Inicialmente, o doente respondia a um questionário extenso e completo sobre dados demográficos e hábitos tabágicos que incluía o Teste de Dependência Nicotínica de Fagerströn.O grau de motivação e de intenção para deixar de fumar definem o estadio de mudança. Segundo Prochaska e Goldstein existem 5 estadios: Pré-Contemplação â não pensa deixar de fumar nos próximos 6 meses; Contemplação â considera abandonar os hábitos tabágicos nos próximos 6 meses; Preparação â planeia deixar de fumar nos seguintes 30 dias e escolhe a data; Acção â pára de fumar.Foram analisados os dados referentes à neoplasia pulmonar, nomeadamente, estadio, grau, histologia e data do diagnóstico, bem como à existência de outros tumores, DPOC, doença vascular periférica, patologia coronária, diabetes, depressão major, alcoolismo e toxicofilia.A determinação de existência ou não de abandono do tabagismo baseou se nos critérios da Society for Research on Nicotine and Tobacco Subcomunittee on Abstinence Measures. Considerou-se que os indivíduos que não foi possível contactar mantinham os hábitos tabágicos.Globalmente, houve um predomínio da raça branca (97,2%) e do sexo masculino (56,7%). Os doentes com tumor do pulmão eram mais velhos (p<0.01) e tinham mantido o tabagismo por um período de tempo superior (p<0.001), apesar da idade de início ser sobreponível. O 1.º grupo apresentava um maior grau de motivação (p=0.003) e um estadio de mudança mais avançado (p=0.002) sendo, no entanto, o número de tentativas prévias de abandono inferior (p=0.023). Estes doentes possuíam, com maior frequência, outras neoplasias (p<0.001).77% dos indivíduos com tumor do pulmão foram observados nos 3 meses após o diagnóstico inicial, sendo o tipo histológico predominante o tumor de não pequenas células (89%). A maioria (93%) eram potencialmente ressecáveis (estadios I, II e III).O grupo com neoplasias encontrava se num estadio de mudança mais evoluído que o grupo controlo. A abstinência foi de 7,7% nos estádios de pré-contemplação e contemplação, 22% no estadio de preparação e 28,1% no estadio de acção. A cessação tabágica foi superior nos indivíduos com o diagnóstico de tumor há menos de 3 meses (27,3%) quando comparadas com os doentes com neoplasia do pulmão conhecida entre 3 a 6 meses (0%) e há mais de 6 meses (7,0%). De salientar que os doentes portadores de patologia vascular periférica e tumor pulmonar apresentavam uma taxa de abandono mais elevada (36,7% versus 19,9%, p=0.042). Verificou-se, também, uma maior probabilidade de permanecerem em abstinência ao fim de 6 meses.Após o ajuste para a idade, sexo, número de cig/dia (últimos 6 meses) e estadio de mudança, não houve evidência de diferença estatisticamente significativa na taxa de cessação tabágica de ambos os grupos. COMENTÃRIO: Cox e colegas evidenciaram a eficácia da intervenção terapêutica na desabituação tabágica de doentes com tumor do pulmão. Um dos méritos do referido estudo é o elevado número de indivíduos avaliados e a caracterização dessa população.No entanto, é de referir que se trata de um grupo previamente seleccionado para o tratamento em causa, o que poderá significar que corresponde a indivíduos com maior dificuldade em abandonar os hábitos tabágicos, elevada motivação ou comorbilidade psiquiátrica importante.Embora diversos elementos da comunidade científica apresentem alguma apreensão na aplicação desta estratégia terapêutica durante uma fase de elevada ansiedade para o doente, é inequívoca a maior eficácia da cessação tabágica nos primeiros 3 meses após ser conhecido o referido diagnóstico. Nestes indivíduos, é possível atingir uma motivação significativa e um estadio de mudança mais avançado.Estes resultados desafiam os responsáveis pela terapêutica oncológica a investir no tratamento de dependência nicotínica dos referidos doentes. Apesar do elevado grau de dependência, da menor motivação no passado e grande carga tabágica (â¥40 cig/dia 53% versus 38%), verificou se uma taxa da cessação tabágica sobreponível à do grupo de controlo. Após decorridos 6 meses de intervenção, é fundamental o acompanhamento psicológico para prevenir as recidivas sendo preponderante o papel da família nesta luta. O Lung Cancer Study Group verificou diversos benefícios imediatos entre os indivíduos com tumor de não pequenas células ressecado no passado: melhoria da capacidade respiratória; diminuição da dispneia, tosse e expectoração; aumento do apetite; melhoria do olfacto, paladar e da auto estima.Este estudo não permite, no entanto, analisar o resultado de abstinência nicotínica na resposta à terapêutica oncológica, bem como na morbilidade secundária ou mortalidade. Uma das limitações do estudo em análise consistiu na ausência de confirmação bioquímica da abstinência. Não foram, também, discriminadas as diferentes medidas terapêuticas aplicadas a cada indivíduo.Os resultados prometedoras da trabalho de Cox e colaboradores devem encorajar a inclusão da intervenção na dependência nicotínica na terapêutica dos doentes com neoplasia do pulmão. Palavras chave: Tumor do pulmão, fumador, dependência nicotínica, abstinência tabágica, Key-words: Lung cancer, smoker, nicotine dependence, tobacco abstinenc

MIS research directions: A survey of researchers' views

Several studies have addressed important issues for MIS Research, but until now no empirical studies have been conducted to asses how MIS researchers themselves view the relatively new field. This survey of 397 MIS researchers revealed preferences for research methods and current areas of concentration, current studies being conducted, publication history, and other factors of interest. It found the subjects' assessment of the quality of MIS research relatively low and that they feel there is an overemphasis on transient topics, rather than on topics of lasting significance. There is continuing evidence of fragmentation in the field. Few MIS researchers appear to rely on research frameworks. However, there is overall optimism that the quality of MIS research has been improving, and will continue to improve in the future. Implications for the future of MIS research are then discussed. © 1991, ACM. All rights reserved

Import of Polypeptides into Chloroplasts

The majority of the protein components of chloroplasts are synthesized outside the organelle and are subsequently imported. These imported polypeptides are produced as precursors containing an amino-terminal extension. Recent experiments have demonstrated that foreign polypeptides can be imported into chloroplasts when fused to these amino-terminal extensions. This ability provides exciting opportunities for improvement of economically important plants through genetic manipulation