Tumorgenezis és a szomatosztatin hatásmechanizmusának vizsgálata humán hipofízis adenomákban = Tumorigenesis and the effects of somatostatin in human pituitary adenomas

Protein western array módszerrel vizsgáltuk ép és tumoros hypophysis mintákból a fehérjeexpressziót. Humán hypophysis szövetben korábban nem ismert 116 fehérjét detektáltunk, továbbá a hypophysis tumogenezisében feltételezhetően szerepet játszó fehérjéket. A Raf/MEK/ERK és a P13K/Akt/mTOR kaszkádok kulcsfontosságú jelátviteli utak -egymással interakcióban- a sejtnövekedés és tumorgenezis szabályozásában. Hypophysis adenomák vizsgálata során mindkét útvonal kezdeti kaszkádjának felülregulációjára következtethettünk. Az IGF II mRNA binding protein 3 (IMP3) expressziója általában korrelál különböző tumorok agresszivitásával. Vizsgálatunk alapján az IMP 3 mind normális, mind neoplasiás (adenoma, carcinoma) hypophysisben hasonló mértékben expresszálódik. A familiáris izololált hypophysisadenoma (FIPA) autoszomális dominánsan öröklődő megbetegedés. A családok 25%-ában mutatható ki a tumor szuppresszor AIP gén mutációja, amely eltérő fenotípussal jár. A hazánkban eddig identifikált FIPA családok részletes klinikai, genetikai vizsgálatait végeztük el. Nem tisztázott, hogy a hypophysis carcinomák de novo képződnek vagy adenomából alakulnak ki. Egy fiatal hypophysis daganatos nőbeteg 14 éves kórtörténete, a daganat (végül ACTH termelő hypophysis carcinoma) radiológiai, műtéti, morfológiai, hisztokémiai leletei alapján megállapítottuk, hogy a tumor kezdettől fogva agresszív volt, azonban de novo carcinoma jelenléte nem volt igazolható. | Using protein western array to analyse the protein expression of normal and adenomatous pituitary samples disclosed both novel proteins (116) and putative protein candidates for pituitary tumorigenesis. Raf/MEK/ERK and P13K/Akt/mTOR cascades are key signalling pathways interacting with each other to regulate cell growth and tumorigenesis. Our results indicate that in pituitary adenomas both pathways are up-regulated in the initial cascade of the pathways. The IGF II mRNA binding protein 3 (IMP3) is correlated with increased tumor agressiveness. Our results indicate that IMP3 is expressed both in normal and in nepolastic (adenoma, carcinoma) pituitary gland tissues without significant differences in expression levels. Familial isolated pituitary adenoma (FIPA) syndrome is an autosomal dominant disease. In 25% of families with this syndrome, the tumor suppressor AIP gene mutation was identified, these families have distinct phenotype. The FIPA families, identified so far in Hungary, were analysed in detail. It is unclear whether pituitary carcinomas arise de novo or evolve from adenomas. Studying the 14y clinical course, radiographic and operative findings, morphologic/immunohistochemical features of the pituitary tumor (finally an ACTH secreting carcinoma) of a young patient, all suggested that it was an aggressive tumor from the outset, but de novo carcinoma could not be confirme

Comparison of adipose tissue derived genes in endogenous Cushing’s syndrome versus diet-induced obesity

Introduction: Dysregulation of adipokine secretion and action is a characteristic feature of obesity and a key clinical feature of Cushing’s syndrome (CS). We have investigated whether endogenous glucocorticoid excess influences adipose tissue-derived gene expression. Material and methods: mRNA expression of adipokines; adiponectin, resistin, tumour necrosis factor-a, interleukin-6 (IL-6), angiotensinogen (AGT), plasminogen activator inhibitor type 1, retinol binding protein 4, visfatin, and cystatin C was assessed by quantitative real-time RT-PCR in visceral adipose tissue removed during abdominal surgery of eight patients with CS, and six control patients. Results: We did not find any significant difference in the investigated genes; however, the almost significant overexpression of AGT and underexpression of IL-6 might be noteworthy (p = 0.06 in both cases). Conclusions: No significant differences were found in the expression of the investigated genes known as cardiometabolic risk factors. This indicates that there are no major differences between endogenous hypercortisolism or diet-induced obesity regarding the expression of adipokines involved in cardiometabolic disorders. However, the difference in AGT and IL-6 expression might be included in pathways affecting fat distribution in C

A háziorvos szerepe az acromegaliás betegek gondozásában, fókuszban a szénhidrát-anyagcsere zavara

Az acromegalia ritka, de klinikailag fontos betegség, amelyet a növekedési hormon és az inzulinszerű növekedési faktor-1 krónikusan magas szintje okoz. Számos tünete és komplikációja lehet, amelyek közül a diabetes mellitus gyakori szövődmény. A növekedési hormon különböző mechanizmusokon keresztül hathat a szénhidrát-anyagcseré- re és idézhet elő inzulinrezisztenciát. Cikkünkben egy acromegaliás beteg esetét dolgozzuk fel, kiemelve a beteg szénhidrátanyagcsere-eltéréseit, valamint az eset kapcsán ismertetjük az acromegalia kezelésében használt terápiás lehetőségeknek a glükózháztartásra gyakorolt hatását a nemzetközi irodalom áttekintésével. A contrainsularis hatású növekedésihormon-túlprodukció rontja a glükóztoleranciát. Ennek megfelelően a kórosan fokozott növekedésihor- mon-termelést csökkentő különböző kezelési módok (mint a sebészi vagy radioterápia, illetve a gyógyszeres kezelés bizonyos típusai) hatására javul a szénhidrát-anyagcsere. Ugyanakkor a gyógyszeres terápiás lehetőségek közül az első generációs szomatosztatinreceptor-ligandok az esetek kis részében ronthatják a szénhidrátháztartást, míg a második generációs pazireotid a betegek jelentős részénél hyperglykaemiát okoz. Az acromegaliás beteg kezelése komplex feladat, több diszciplína képviselői (endokrinológus, idegsebész, radioterapeuta, az egyes speciális problémák megoldásában részt vevő orvosok, fogorvosok) végzik, de a kezelés összefogásáért az endokrinológus szakorvos a felelős. Az acromegaliának, illetve a kezelés szövődményeinek, kiemelten a szénhidrátháztartás zavarainak ellátásában a háziorvosnak is fontos szerepe van, ehhez pedig ismernie kell a kezelési módozatok főbb pontjait és potenciális mellékhatásait

Az acromegalia kezelése = Treatment of acromegaly

Az acromegalia a növekedési hormon (GH) túltermelése következtében kialakuló betegség, amely számos szövődménnyel jár, és megfelelő kezelés nélkül a mortalitás növekedéséhez vezet. Jellegzetes tünetei ellenére, valamint a korszerű biokémiai és képalkotó diagnosztikai módszerek mellett is általában több év telik el a betegség kialakulásának kezdete és a diagnózis felállítása között. Terápiás lehetőségként sebészi beavatkozás, gyógyszeres (dopaminagonista, szomatosztatinanalóg és GH-receptor-antagonista) kezelés és radioterápia áll rendelkezésre. A kezelés célja a biztonságos GH- és inzulinszerű növekedési faktor-I- (IGF-I) szintek elérése, a tumor eltávolítása vagy méretének csökkentése, valamint a betegség szövődményeinek kezelése, végső fokon a mortalitás csökkentése. Az eredményes kezelés több különböző diszciplína képviselőjének megfelelő együttműködésén alapszik. | Growth hormone (GH) hypersecretion leads to acromegaly which is associated with several co-morbidities and increased mortality. Despite of the typical clinical features and modern diagnostic tools, it often takes years from the onset of the disease until the diagnosis. The aims of the treatment are to reduce or control the tumor growth, inhibit the GH hypersecretion, normalize the insulin-like growth factor-I (IGF-I) levels, treat the co-morbidities and therefore reduce mortality. There are three approaches for therapy: surgery, medical management (dopamine agonist, somatostatin analogues and GH receptor antagonist), and radiotherapy. Efficient therapy of the disease is based on the appropriate multidisciplinary team management

Növekedésihormonreceptor-antagonista alkalmazásának lehetőségei acromegaliában = Growth hormone receptor antagonist in the treatment of acromegaly

A humán növekedési hormon és a növekedésihormon-receptor szerkezetének részletes felderítése, valamint interakciójuk pontos megismerése lehetővé tette egy újabb hatásmechanizmusú fehérje, a növekedésihormonreceptor-antagonista, a pegvisomant kifejlesztését. Ezzel bővült az acromegalia kezelésére alkalmazható gyógyszercsoportok köre. Ennek jelentőségét az adja, hogy a betegség mortalitását tekintve bizonyított a növekedési hormon/inzulinszerű növekedési faktor-I tengely szigorúbb kontrolljának szükségessége, valamint hogy az eddig rendelkezésünkre álló terápiás lehetőségek (műtét, radioterápia, dopaminagonista, szomatosztatinanalóg) alkalmazása ellenére a betegek jelentős része nem megfelelően kontrollált. A pegvisomant 2004-ben került törzskönyvezésre. 2006-tól hazánkban is alkalmazzák olyan acromegaliás betegek kezelésére, akiknél a műtét és/vagy besugárzás nem volt kielégítő hatású, és akiknél a szomatosztatinanalógokkal való kezelés hatására nem normalizálódott az inzulinszerű növekedési faktor-I koncentrációja és a növekedésihormon-érték nem került a kívánt tartományba, vagy a kezelést nem tolerálták. A pegvisomant klinikai alkalmazása eredményes, jól tolerálható és biztonságos a nemzetközi adatbázis (Acrostudy) eredményei alapján. A kezelés eredményességének további növelése céljából számos nemzetközi vizsgálatot végeztek a szomatosztatinanalógok és a pegvisomant együttes adásával. A növekedési hormon/inzulinszerű növekedési faktor-I tengely egyéb hatásainak ismeretében a növekedésihormonreceptor-antagonistának további alkalmazási lehetőségei is a kutatás tárgyát képezik. Orv. Hetil., 2011, 152, 709–714. | Exploration of construction, function and interaction of human growth hormone and growth hormone receptor in details resulted in the innovation of the new growth hormone receptor antagonist, pegvisomant. Pegvisomant with different mechanism of action extended the tools of medical management of acromegaly. Importance of the novel treatment modality is high. In one hand the necessity of the strict control of growth hormone/insulin-like growth factor-I axis has been proven regarding the mortality of the disease. On the other hand, despite the use of all current modes of treatment (surgery, radiotherapy, dopamine agonists, somatostatin analogs), a significant cohort of patients with acromegaly remains inadequately controlled. Pegvisomant has been registered in 2004. Since 2006, it has been used in Hungary for the treatment of acromegaly in patients who have had an inadequate response to surgery and/or radiation therapy and/or other medical therapies, or for whom these therapies are not appropriate. Clinical use of pegvisomant in the treatment of acromegaly is effective, well tolerated, and safe, based on international Acrostudy database. In order to improve the efficacy of therapy clinical trials started with pegvisomant and somatostatin analog combination treatment. Evidence of several further effects of the growth hormone/insulin-like growth factor-I axis suggests other potential uses of growth hormone receptor antagonists. Orv. Hetil., 2011, 152, 709–714

Konszenzus a kritériumok változásáról az acromegalia gyógyulásának megítélésében – nemzetközi ajánlás, 2010 = Consensus on the change of criteria for cure of acromegaly during the last decade

2009 áprilisában az Acromegaly Consensus Group összefoglalta azokat a legújabb eredményeket, amelyek alapján szükségessé vált az acromegalia aktivitását jelző kritériumok változtatása. Az eredmények értékelésében 74 tapasztalt idegsebész és endokrinológus vett részt. A konszenzuskritériumok összeállítása során elemezték a növekedési hormon és inzulinszerű növekedési faktor-1 assay-k megbízhatóságát, valamint a növekedési hormon és az inzulinszerű növekedési faktor-1 szerepét az acromegalia aktivitásának megítélésében. Véleményt alkottak az egymásnak ellentmondó növekedési hormon és inzulinszerű növekedési faktor-1 eredmények megítéléséről. Leírták az acromegalia gyógyulását meghatározó kritériumokat, illetve a gyógyulást elősegítő evidenciákon alapuló terápiás lépéseket. Az összefoglaló a klinikum számára legfontosabb megállapításokat ismerteti. Orv. Hetil., 2011, 152, 703–708. | The Acromegaly Consensus Group redefined the consensus criteria for cure of acromegaly. 74 neurosurgeons and experienced endocrinologists summarized the latest results on diagnosis and treatment of acromegaly. In this consensus statement the reliable growth hormone and insulin-like growth factor-1 assays were established. Definition of disease control was discussed based on the available publications and evidence. This short communication summarizes the clinical aspects of consensus criteria for diagnosis and cure of acromegaly based on the original article. Orv. Hetil., 2011, 152, 703–708

Familiáris izolált hypophysisadenoma = Familial isolated pituitary adenoma syndrome

A családi halmozódást mutató hypophysisadenomák 1-es típusú multiplex endokrin neoplasia, Carney-komplex és familiáris izolált hypophysisadenoma formájában nyilvánulhatnak meg. A familiáris izolált hypophysisadenoma autoszomális dominánsan öröklődő megbetegedés, ami inkomplett penetranciát mutat. Jellemzője, hogy az agyalapi mirigy adenomája mellett nem jelentkezik más jellegzetes tumor. Familiáris izolált hypophysisadenomában szenvedő családok 20–40%-ában mutatható ki az aryl hydrocarbon receptor interacting protein gén mutációja, míg a családok nagyobb részénél a betegséget okozó gén még nem ismert. Az aryl hydrocarbon receptor interacting protein génmutációja esetén a családok fenotípusa eltér a mutációt nem hordozó családokétól, mert ezekben a betegség fiatalabb életkorban jelentkezik, és leggyakrabban szomatotrop vagy laktotrop adenoma fejlődik ki. Az aryl hydrocarbon receptor interacting protein gén csírasejtes mutációja ritkán sporadikus esetekben is kimutatható, elsősorban gyermek- vagy serdülőkorban diagnosztizált acromegaliás esetekben. Tekintettel a betegség öröklődő jellegére, a családtagok genetikai és klinikai szűrővizsgálata az esetleges tumor jelenlétének mielőbbi felismerését és kezelését teszi lehetővé. Orv. Hetil., 2011, 152, 722–730. | Familial pituitary adenomas occur in multiple endocrine neoplasia type 1, Carney complex, as well as in familial isolated pituitary adenoma syndrome. Familial isolated pituitary adenoma syndrome is an autosomal dominant disease with incomplete penetrance. Pituitary adenomas occur in familial setting but without any other specific tumors. In 20-40% of families with this syndrome, mutations have been identified in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene while in the rest of the families the causative gene or genes have not been identified. Families carrying aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene mutations have a distinct phenotype with younger age at diagnosis and a predominance of somatotroph and lactotroph adenomas. Germline mutations of the aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene can be occasionally identified in usually young-onset seemingly sporadic cases. Genetic and clinical testing of relatives of patients with aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene mutations can lead to earlier diagnosis and treatment at an earlier stage of the pituitary tumor. Orv. Hetil., 2011, 152, 722–730