1,2-Бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксид – малодосліджений білдинг-блок із високим синтетичним та фармакологічним потенціалом: синтез, хімічні властивості, біологічна активність

Aim. To analyze the available literature data on the methods of synthesis, chemical transformations and the biological activity of derivatives containing a sultone core – 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide – and to show the possibilities of their further use in the construction of new molecular systems with attractive pharmacological properties. Results and discussion. The most widespread method for the synthesis of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxides is the cyclization of salicylic acid derivatives. The known chemical transformations of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxides deal with all reaction centers of the heterocyclic fragment of the condensed system – C=O and CH2 groups, SO2–O bond, CH2CO fragment as a whole. It should be noted that the oxathiine nucleus is prone to undergo recyclizations. The use of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxides in multicomponent transformations still remains hardly explored. The “abnormal” course of some classical transformations involving 1,2-benzoxathiine 2,2-dioxides is also noteworthy. The study of the pharmacological properties of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide derivatives is scarce and mainly based on their structural similarity to the coumarin core, which led to the study of anticoagulant, antimicrobial and antitumor properties for the sultone derivatives. Conclusions. The analysis has shown a limited number of studies in each aspect – approaches to the synthesis of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxides, their chemical transformations and the study of their pharmacological activity. In addition to a small number of publications on this heterocyclic system, there have been almost no sultone studies in the last 20 years. Taking this into account 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide and its derivatives deserve close attention as objects of research for experimental chemistry and pharmacology.Мета. Проаналізувати наявні літературні дані щодо методів синтезу, хімічних перетворень та біологічної активності похідних, які містять у своєму складі ядро сультону – 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксиду та показати можливості їх подальшого використання у побудові нових молекулярних систем з привабливими фармакологічними властивостями. Результати та їх обговорення. Найбільш популярний метод для синтезу ядра 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксидів – циклізація похідних саліцилової кислоти. Відомі хімічні перетворення 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксидів зачіпають усі реакційні центри гетероциклічного фрагмента конденсованої системи – С=О та СН2 групи, SO2-O зв’язок та CH2CO фрагмент у цілому. Варто зазначити, що оксатіїнове ядро схильне до рециклізаційних перетворень. Використання 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксидів у багатокомпонентних перетвореннях досі залишається майже не дослідженим. Також звертає на себе увагу «аномальний» перебіг деяких класичних перетворень за участю 1,2-бензоксатіїн 2,2-діоксидів. Дослідження фармакологічних властивостей похідних 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксиду носить одиничний характер та базується на їх структурній схожості з ядром кумарину, що зумовило вивчення антикоагулянтних, протимікробних та протипухлинних властивостей для похідних цього сультону. Висновки. Проведений аналіз засвідчив обмежену кількість досліджень щодо кожного аспекту – підходів до синтезу 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксидів, вивчення їх хімічних перетворень та фармакологічної активності. Окрім незначної кількості публікацій, де висвітлено особливості цієї гетероциклічної системи, останні 20 років майже немає робіт з досліджень сультону. З огляду на це, 1,2-бензоксатіїн-4(3Н)-он 2,2-діоксид та його похідні заслуговують на пильну увагу як об’єкти дослідження для експериментальної хімії та фармакології

Structural Modification of Ciprofloxacin and Norfloxacin for Searching New Antibiotics to Combat Drug-resistant Bacteria

The aim of the work. Among all the representatives of four generations of fluoroquinolones ciprofloxacin (CIPRO) and norfloxacin (NOR) remain widely used and prescribed antibiotics in clinical practice. However, the problem of resistance towards them is gradually increasing. Thus, our investigation is dedicated to chemical modification of C-7 position of Ciprofloxacin and Norfloxacin ring as a promising solution to combat antibiotic resistance and open a pathway towards convenient synthesis of new fluoroquinolones derivatives. Materials and methods. The subjects of the research were N-piperazine-substituted ciprofloxacin and norfloxacin. The methods of molecular docking and organic synthesis were applied in the study. The structures of the obtained compounds were confirmed by 1H NMR, 13C NMR, 19F NMR, LC/MS, IR, UV spectroscopy. The antimicrobial activity was measured by the method of double serial dilutions against Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Escherichia coli (ATCC 25922), Bacillus subtilis (ATCC 6633), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853), Candida albicans (NCTC 885-653) and diffusion in agar method against clinical strains. The results. 7-(4-(2-Cyanoacetyl)piperazin-1-yl)-1-R-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids were synthesized and their structures were confirmed. The obtained compounds showed the antibacterial activity on the reference level for double dilution method and exceeded control for “well” method. Conclusions. The current investigation revealed the promising route for the expanding of the existing fluoroquinolones diversity. Pharmacodynamics and pharmacokinetics changes could be achieved by chemical modifications of C-7 position of the initial ring. Further research utilizing the obtained compounds as starting ones opens a promising way to novel active molecules synthesis and combating the problem of antibiotic resistanc