Az 1-es típusú diabetes genetikája: jelen és jövő | Genetics of type 1 diabetes: present and future

Absztrakt: Az elmúlt évtizedek genetikai kutatásának nagy része a gyakori betegségekre irányult, így jelentős eredmények születtek az 1-es típusú diabetes genetikai hátterének feltérképezésében is. A klasszikus kapcsoltsági vizsgálatok és a modern, genomszintű asszociációs vizsgálatok felhasználásával igazolták, hogy a genetikai faktorok jelentik a béta-sejt elleni autoimmunitás primer kockázati tényezőit, míg a betegségirányú progressziót feltehetőleg a genetikai tényezők, az epigenetikai módosulások génexpresszióra gyakorolt hatása és a környezeti hatások együttesen váltják ki. Az új rendszerbiológiai koncepció pedig a teljes genomszűrés, a finom térképezés és a génexpressziós vizsgálatok adatai alapján alkotott biológiai hálózatok révén segíthet az immunmediált béta-sejt-pusztulás alapjául szolgáló mechanizmusokat megérteni, és ezáltal célzott prevenciós és terápiás stratégiákat kifejleszteni. Ebben a cikkben összefoglaljuk a béta-sejt elleni autoimmunitást elindító (azaz az etiológiát meghatározó) genetikai faktorokra és az autoantitesttel bíró egyénben a klinikai progresszióért (azaz a patogenezisért) felelős genetikai és epigenetikai tényezőkre vonatkozó legújabb kutatási eredményeket. Orv Hetil 2017; 158(44): 1731–1740. | Abstract: Over the past decades the majority of genetic research focused on common diseases, and remarkable results were obtained for exploring the genetic background of type 1 diabetes. The classic linkage analyses and the modern genome-wide association studies demonstrated that the genetic background is the primary risk factor for beta-cell autoimmunity while the progression to clinical onset could be triggered by the genetic factors, epigenetic modifications of gene expression and environmental factors together. The new system biology concept can help to understand the mechanisms underlying the immune-mediated beta-cell destruction by generating networks based on data from whole genome scans, fine mapping and gene expression studies to develop targeted prevention and therapeutic strategies. In this paper, we discuss the present understanding of genetic factors which could initiate beta-cell autoimmunity (i.e. define the aetiology) and the genetic and epigenetic factors which might contribute to the progression to clinical disease in individuals with autoantibodies (i.e. define the pathogenesis). Orv Hetil. 2017; 158(44): 1731–1740

Micro-RNA Binding Site Polymorphisms in the WFS1 Gene Are Risk Factors of Diabetes Mellitus

The absolute or relative lack of insulin is the key factor in the pathogenesis of diabetes mellitus. Although the connection between loss of function mutations of the WFS1 gene and DIDMOAD-syndrome including diabetes mellitus underpins the significance of wolframin in the pathogenesis, exact role of WFS1 polymorphic variants in the development of type 1 and type 2 diabetes has not been discovered yet. In this analysis, 787 patients with diabetes and 900 healthy people participated. Genotyping of the 7 WFS1 SNPs was carried out by TaqMan assays. Association study was performed by chi2-test in combination with correction for multiple testing. For functional analysis, the entire 3' UTR of the WFS1 gene was subcloned in a pMIR-Report plasmid and relative luciferase activities were determined. Linkage disequilibrium analysis showed a generally high LD within the investigated region, however the rs1046322 locus was not in LD with the other SNPs. The two miR-SNPs, rs1046322 and rs9457 showed significant association with T1DM and T2DM, respectively. Haplotype analysis also confirmed the association between the 3' UTR loci and both disease types. In vitro experiments showed that miR-185 reduces the amount of the resulting protein, and rs9457 miRSNP significantly influences the rate of reduction in a luciferase reporter assay. Genetic variants of the WFS1 gene might contribute to the genetic risk of T1DM and T2DM. Furthermore demonstrating the effect of rs9457 in binding of miR-185, we suggest that the optimal level of wolframin protein, potentially influenced by miR-regulation, is crucial in normal beta cell function

Decreased Ficolin-3-mediated Complement Lectin Pathway Activation and Alternative Pathway Amplification During Bacterial Infections in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Bacterial infections are frequent and severe in patients with diabetes mellitus. Whether diabetes per se induces functional alterations in the complement system hampering activation during infection is unknown. We investigated key elements of the complement system during bacterial infections in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and compared them to non-diabetic (ND) individuals. Using a prospective design, we included 197 T2DM, and 196 ND subjects, all with clinical diagnosis of acute community-acquired bacterial infections. Functional activities of the ficolin-3-mediated lectin (F3-LP), mannose binding lectin-mediated lectin- (MBL-LP), classical (CP), and alternative pathways (AP), as well as concentrations of complement activation products C4d and sC5b-9 were determined. Functional in vitro activities of F3-LP and AP were significantly higher in T2DM than in ND subjects, (median 64% vs. 45%, p = 0.0354 and 75 vs. 28%, p = 0.0013, respectively), indicating a decreased in vivo activation and lack of consumption of F3-LP and AP in T2DM patients, whereas no difference in functional capacities of CP and MBL-LP were observed between T2DM and ND subjects. Diminished F3-LP and AP activation was most pronounced in diabetic patients with urinary tract infections with positive microbiological culture results for Escherichia coli bacteria. In the T2DM group 3-months mortality significantly associated with diminished F3-LP and AP, but not with CP activation. Concentrations of C4d and sC5b-9 were significantly lower in the T2DM than in ND patients. In conclusion, we found impaired F3-LP activation and lack of AP amplification during bacterial infections in patients with type 2 diabetes, compared to non-diabetic subjects, suggesting a diminished complement mediated protection to bacterial infections in T2DM

2-es típusú diabetesesek és nem cukorbetegek területen szerzett, belgyógyászati osztályos felvételt igénylő bakteriális infekcióinak klinikai összehasonlítása = Community-acquired bacterial infections among type 2 diabetic and non-diabetic patients hospitalized on a general medical ward: a clinical comparison

Absztrakt: Bevezetés: Korábban azt gondoltuk, hogy a bakteriális fertőzések cukorbetegségben gyakoribbak, súlyosabbak, nagyobb halálozással járnak, mint a nem cukorbetegek körében. Az újabb megfigyelések azonban ellentmondásosak. Célkitűzés: Prospektív, obszervációs vizsgálatunk célja az volt, hogy összehasonlítsuk 2-es típusú cukorbetegek (T2DM) és nem cukorbetegek (K) területen szerzett, belgyógyászati osztályos felvételt igénylő bakteriális infekcióit: 1) lokalizáció, 2) kórokozóspektrum, 3) 3 hónapos halálozás alapján. Módszer: Vizsgálatunkba konszekutív módon vontuk be a betegeket (T2DM: n = 205, K: n = 202). Jellemeztük a két csoport infekcióit, klinikai paramétereit, mortalitásukat, és összevetettük azokat a nemzetközi adatokkal. Eredmények: A glikémiát jellemző paramétereket és a BMI-t kivéve nem volt különbség a két csoport klinikai jellemzőiben. T2DM-ben a bőr- és lágyrész-fertőzés (37,1%), a K csoportban a légúti infekció volt a leggyakoribb (37,1%), melyeket a húgyúti infekciók követték (31,2%; 31,7%). A bőr- és lágyrész-infekció előfordulása T2DM-ben vizsgálatunkban meghaladja a nemzetközi adatokat (37,1% vs. 16%). T2DM-ben, a K csoporthoz viszonyítva, ezen infekciótípusban többször találtuk Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozók együttes jelenlétét (23/76 vs. 5/46, p = 0,0149), a húgyúti fertőzésekben polimikrobás infekciókat (34,0% vs. 15,1%, p = 0,0335). Mortalitásbeli különbséget nem találtunk a két csoport között. T2DM-ben a bőr- és lágyrész-fertőzések, a nem cukorbetegeknél a légúti infekciók okozták a legtöbb halált. Következtetés: Területen szerzett, bakteriális infekció miatt belgyógyászati osztályra került 2-es típusú cukorbetegeinknél a nemzetközi adatokhoz képest nagyobb arányban találtunk bőr- és lágyrész-fertőzést; kórokozóként a leggyakrabban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok együttes jelenlétét tudtuk kimutatni. Összességében nem találtunk különbséget a T2DM- és a nem cukorbeteg csoport között a 3 hónapos halálozásban. Eredményeink felhívják a figyelmet a primer prevenció fontosságára és hazai elégtelenségére a bőr- és lágyrész-fertőzés megelőzésében 2-es típusú cukorbetegségben. Orv Hetil. 2019; 160(41): 1623–1632. | Abstract: Introduction: Previous data showed bacterial infections among diabetic patients to be more serious and frequent, with higher mortality rates in comparison with non-diabetics. Recent investigations, however, are contradictory. Aim: The goal of our prospective, observational study was to compare patients hospitalized on a general medical ward due to community-acquired bacterial infections with type 2 diabetes mellitus (T2DM) to those of non-diabetics (K) by 1) infection localization, 2) spectrum of pathogens, 3) three-month mortality rates. Method: Patients were consecutively involved (T2DM: n = 205, K: n = 202). We characterized the infections, clinical parameters, mortalities of the two groups, and matched them to international data. Results: No difference regarding clinical details of the groups were found except for glycemic parameters and BMI. In the T2DM group the skin- and soft tissue- (37.1%), in the K patients respiratory infections (37.1%) were the most common, followed by urinary ones (31.2% and 31.7%, respectively). Skin- and soft tissue infection incidence among T2DM subjects were higher compared to international results (37.1% vs. 16%). Co-presence of Gram positive and Gram negative bacteria in the skin- and soft tissue infections (23/76 vs. 5/46, p = 0.0149), and polymicrobial origin in the urinary tract infections (34.0% vs. 15.1%, p = 0.0335) were found to be more frequent in T2DM than in K. No difference regarding mortality rates were detected. In T2DM the skin- and soft tissue while in the K group the respiratory infections had the most death counts. Conclusions: We found higher rates of skin- and soft tissue infections among T2DM patients hospitalized on a general medical ward compared to international data. In total we did not find difference regarding three-month mortality between the groups. Our results highlight the importance of primary prevention and shows its inadequacy concerning skin and soft tissue infections among type 2 diabetics in Hungary. Orv Hetil. 2019; 160(41): 1623–1632

A korai erélyes glikémiás kontroll jelentősége 2-es típusú cukorbetegségben [The importance of early tight glycemic control in type 2 diabetes]

2-es típusú cukorbetegségben a vércukorszint növekedésével párhuzamosan, progresszív módon nő a mikro- és makrovaszkuláris szövődmények kialakulásának kockázata. A szövődmények megelőzéséhez és a halálozás csökkentéséhez alapvető fontosságú a cukorbetegség korai felfedezése és a megfelelő glikémiás kezelés mielőbbi megkezdése; ez utóbbi a betegség korai szakaszában egyénre szabott, szoros HbA1c-célérték (<6,5%) gyors (ideálisan 3 hónapon belüli, de legalább 6 hónapon belüli) elérését jelenti. Ennek megvalósításához előnyös egy GLP-1-receptoragonista típusú készítmény választása, amely szerek erőteljes glikémiás hatékonysága kedvező biztonságossági profillal (testsúlyelőny és alacsony hipoglikémia-kockázat) társul. A GLP-1-receptoragonisták közül hatékonyságával kiemelkedik a szemaglutid, amely hatóanyag immár orális formában is elérhető. A szemaglutid tablettaként való alkalmazhatósága elősegíti, hogy a betegek a 2-es típusú cukorbetegség korábbi szakaszában elfogadják a GLP-1-receptoragonista kezelést, és így hozzájussanak ezen gyógyszercsoport előnyeihez. | In type 2 diabetes, the risk of developing micro- and macrovascular complications progressively increases in parallel with the increase in blood sugar level. In order to prevent complications and reduce mortality, it is essential to diagnose diabetes early and start appropriate glycemic treatment as soon as possible; the latter means rapid (ideally within 3 months, but at least 6 months) achievement of an individualized, tight HbA1c target value (<6.5%) in the early stage of the disease. To achieve this, it is advantageous to choose a GLP-1 receptor agonist drug, because its strong glycemic efficacy is coupled with a favorable safety profile (weight advantage and low risk of hypoglycemia). Among the GLP-1 receptor agonists, semaglutide stands out for its efficacy, and it is now also available in oral form. The availability of semaglutide as a tablet helps patients to accept GLP-1 receptor agonist treatment at an earlier stage of type 2 diabetes and thus gain access to the benefits of this type of drugs

A kardiovaszkuláris kockázat csökkentése 1-es típusú diabetes mellitusban, felnőttkorban [Cardiovascular risk reduction in type 1 diabetes mellitus in adults]

Az elmúlt évtizedekben jelentősen javult – svéd adatok szerint 29%-kal csökkent – a mortalitás 1-es típusú diabetes mellitusban (T1DM). Ennek ellenére a halálozás még mindig 2–8-szoros az átlagnépesség adataihoz képest: ez 20 éves életkorban körülbelül 12 évvel csökkenti a várható élettartamot. Új megfigyelés, hogy minél hamarabb kezdődik a T1DM, annál nagyobb a halálozási kockázat, függetlenül a betegségtartamtól. A vezető halálok a kardiovaszkuláris halálozás. A korai, komplex kardiovaszkuláris rizikócsökkentés fontos aspektusa az 1-es típusú cukorbetegek gondozásának. Ennek összetevői a jó glykaemiás állapot a hypoglykaemia lehető legritkább előfordulása mellett, egészséges életmód, rendszeres mozgás, az elhízás és a dohányzás elkerülése, valamint az egyéb, gyógyszerrel is befolyásolható rizikótényezők (vérnyomás, LDL-koleszterin, albuminuria) célértékre történő kezelése, esetleg aszpirinterápia primer prevencióként. A szerzők a nemzetközi és hazai ajánlások alapján foglalják össze a kardiovaszkuláris prevenció lehetőségeit 1-es típusú diabetes mellitusban, hangsúlyozva a fiatalkori kockázatcsökkentés fontosságát. | In the past decades, the mortality of type 1 diabetes mellitus (T1DM) has greatly improved, according to the Swedish database the mortality decreased with 29%. Still there is 2-8-fold higher mortality rate in T1DM compared to the general population, causing an average of 12-year lower life expectancy in a 20- year-old individual. Recent studies suggest that earlier start of the disease is associated with higher mortality risk regardless of disease duration. The leading cause of death is cardiovascular mortality. Early complex cardiovascular risk reduction is an important aspect of the management of patient with T1DM. Its components are the good glycaemic control at the lowest possible incidence of hypoglycaemia, healthy lifestyle, regular exercise, avoidance of obesity and smoking, as well as treating other medically manageable risk factors (such as blood pressure, LDL-cholesterol and albuminuria) to target values. We summarize the available options of cardiovascular prevention in type 1 diabetes mellitus based on national and international guidelines and emphasize the importance of risk reduction among the young patients with T1DM

Diabetestipizálás a mindennapi gyakorlatban: a preciziós diabetológia első lépései [Classification of diabetes mellitus in the common clinical practice: the first step in precision diabetology]

A Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinikájának diabetesambulanciájára szigetsejt-specifikus autoantitest (GADA) meghatározásra küldött vérmintákban az antitestvizsgálat mellett meghatározták a vércukor (vc), a C-peptid (Cp) és az inzulin (I) szintjét is, és analizálták, hogy ez javítja-e a cukorbetegség tipizálásának a pontosságát. Két év alatt 207 beteg (124 férfi, 83 nő) vérmintáját vizsgálták. A vércukor, GADA (ELISA), Cp és I (automatizált kemilumineszcens immunoassay) meghatározása a Semmelweis Egyetem laboratóriumaiban történt. A GADA titer, a vc-, a Cp- és I-szint mintázata alapján a T1DM 4 csoportba volt sorolható: T1DM/1-ben a GADA pozitív, a Cp alacsony (a referenciatartomány alatt, <0,6 ng/ml); T1DM/2-ben a GADA pozitív, a Cp a normális tartományban van; T1DM/3-ban a GADA negatív, a Cp a 0-hoz közelít. T1DM/4-ben a GADA negatív, a Cp a vércukorszinthez képest viszonylag alacsony. Az exogén inzulint nem kapókban az I a Cp-vel párhuzamosan viselkedett. A GADA titer, a vc-, a Cp- és I-szint mintázata alapján a T2DM 3 csoportba volt sorolható: T2DM/1-ben a GADA negatív, a vc emelkedett, a Cp a normáltartományban, az I a normáltartományban; T2DM/2-ben a GADA negatív, a vc alacsonyabb, a Cp alacsonyabb, az I az exogén inzulin miatt magas; T2DM/3-ban a GADA negatív, a vc magas; a Cp magas, az I magas (inzulinrezisztencia képe). T2DM/1-ben 2 eset alacsony titerű GADA-pozitivitása a kontrollnál negatívvá vált (látszólagos álpozitivitás). A mért tényezők egy további 18 tagú csoportban a normális tartományban voltak: e rövid betegségtartamú esetekben valószínűleg a T2DM korai időszaka állhat fenn. Az anamnézis és az alacsonyabb Cp-szint alapján pancreopriv diabetes gyanúja 3 esetben, MODY lehetősége 2 esetben merült föl. Az elemzett eljárással egy lépésben költséghatékony módon lehet a diabetes tipizálását elvégezni. | The authors performed -beside the GADA determination- blood glucose (BG), serum C-peptide (CP) and insulin (I) measurements in the blood samples sent to GADA analysis to the Diabetes Outpatient Department of the 3rd Department of Medicine Semmelweis University. Blood samples of 207 patients (124 males) were analyzed. The authors evaluated whether the extension of blood tests could improve the diabetes classification. After centrifugation of the samples, the supernatants were surveyed too, and the lipemic sera (4 cases) were analyzed for type I, IV or V hyperlipoproteinemias. The determinations of GADA were made by ELISA; the CP and I were measured by automated chemiluminescent immunoassay. Based on the pattern of GADA titer, the BG-, CP- and I concentrations the T1DM could be ranked as follows. T1DM/1: positive GADA, low CP. T1DM/2: positive GADA, CP in the normal range. T1DM/3: negative GADA, CP near to 0. T1DM/4: negative GADA, CP relative low to the high BD. The I levels moved parallel with the CP in patients not treated with insulin. Based on the pattern of GADA titer, the BG-, CP- and I concentrations the T2DM could be ranked as follows. T2DM/1: negative GADA, high BG associated with CP and I in the normal ranges. T2DM/2: negative GADA, lower BG associated with low CP and high I levels (as a result of the insulin treatment). T2DM/3: GADA negative, high BG associated with high CP and I (as a result of insulin resistance). In 18 sera the BG, CP and I levels were in the normal ranges with negative GADA test: in these cases with short disease duration the early stage of T2DM was suggested. Pancreoprive diabetes was suspected in three, MODY in two cases based on the anamnesis and low CP levels. This cost-effective method of classification of diabetes seemed to be suitable for the clinical practice