Validierung der Myokardperfusionsszintigraphie mit 99m-Technetium-Tetrofosmin mit Hilfe von ROC-Analysen im Rahmen des Qualitätsmanagements der Klinik für Nuklearmedizin

Nachdem in den 1970er Jahren 201Tl-Chlorid und Ende der 1980er 99mTc-Sestamibi für die nuklearmedizinische Diagnostik zur Verfügung gestellt wurde, kam Anfang der 1990er Jahre 99mTc-Tetrofosmin auf den Markt. Dieses wurde in der Abteilung für klinische Nuklearmedizin des Klinikums der Philipps-Universität Marburg (Direktor: Prof. Dr. med. T. M. Behr) eingesetzt, allerdings stand eine Validierung der Methode noch aus. In diesem Zusammenhang sollte auch der Einsatz des Programmes MyoSpect® in dieser Arbeit erprobt werden. Es wurde eine Datenbank konzipiert, in der die Ergebnisse von 198 Patienten aus dem Untersuchungszeitraum vom 6. Februar 2002 bis 8. August 2003 gespeichert wurden. Dazu zählen die Befunde der Koronarangiographien, die Resultate der Myokardperfusionsszintigraphie sowie klinische Untersuchungsergebnisse. Nur solche Patienten wurden ausgeschlossen, an denen Manipulationen wie ACB oder PTCA durchgeführt worden waren. Somit ist diese Studie auf die klinische Routinediagnostik im Vorfeld invasiver Maßnahmen zugeschnitten. Anhand der ROC-Analyse wurde für verschiedene Stenosegrade und unter Berücksichtigung der Gefäßlokalisation die jeweils optimale Trennschwelle für die Entscheidung ermittelt, ob ein Szintigramm als pathologisch oder unauffällig bewertet wird. In einer weiteren Analyse wurden Sensitivität und Spezifität für Koronarstenosen in Haupt- und Nebenästen separat errechnet. Bei einem Stenosegrad der Koronargefäße >= 50 Prozent wurde eine Sensitivität von 63,6 Prozent bei einer Spezifität von 68,9 Prozent erreicht, wenn sowohl Haupt- als auch Nebenästen bewertet wurden. Die Trennschwelle lag bei x = Median-12. Eine höhere Sensitivität wurde erreicht bei einem Stenosegrad von >= 70 Prozent, wobei die Spezifität auf 66,4 Prozent absank. Im Hinblick allein auf die Hauptäste variieren die Werte auf eine Sensitivität von 65 Prozent und eine Spezifität von 68 Prozent bei einem Stenosegrad >= 50 Prozent und einer Schwelle von x = Median-12. Bei einem Stenosegrad von >= 70 Prozent und derselben Trennschwelle senkte sich die Spezifität auf 63,8 Prozent ab, im Gegenzug stieg die Sensitivität auf 66,7 Prozent an. Zum Umgang mit MyoSpect® lässt sich feststellen, dass das Programm einfach zu bedienen ist. In der Handhabung erwies sich das Produkt der Firma Segami als zeiteffektiv. Die Ergebnisse sind jederzeit reproduzierbar. Aufgrund der vorliegenden Arbeit lassen sich folgende Erkenntnisse erzielen: 99mTc-Tetrofosmin zeigt gute Ergebnisse in der Diagnostik und Lokalisation von koronaren Minderperfusionen in der klinischen Routine, wobei eine hohe Korrelation mit den Befunden der Koronarangiographie besteht. Ferner ermöglichen es die Ergebnisse der Szintigramme, Therapievorschläge zum Beispiel in Hinblick auf invasive Eingriffe auszusprechen und einen wesentlichen Beitrag im Qualitätsmanagement der Myokardszintigraphie mit 99mTc-Tetrofosmin zu leisten

Validierung der Myokard-SPECT mit 99mTc-Sestamibi und der E.CAM Doppelkopfkamera durch ROC-Analyse

Die Myokardszintigraphie mit 99mTc-Sestamibi ist ein langjährig etabliertes Verfahren für die nichtinvasive diagnostische und prognostische Evaluierung von Patienten mit vermuteter oder bewiesener KHK. Zur objektiven Beurteilung finden dabei Quantifizierungsprogramme ihre Anwendung. Hierzu muß im Rahmen der Qualitätssicherung eine regelmäßige Validierung der Methode für die verwendeten Kamerasysteme erfolgen. Das Ziel dieser Studie war es, das derzeitig in der Klinik für Nuklearmedizin der Philipps Universität Marburg verwendete Kamerasystem (Doppelkopf-Kamera E.CAM/Fa. Siemens) mit der quantitativen Methode für den Einsatz in der KHK-Diagnostik zu überprüfen und möglichst optimale Trennschwellen mittels ROC-Analyse für die klinische Routine herauszuarbeiten. Hierzu wurden retrospektiv 160 Patienten beobachtet, die in dem Zeitraum von 1998-2000 eine Myokardszintigrafie mit der E.CAM Kamera und eine Koronarangiografie innerhalb drei Monate erhalten hatten. Lediglich Patienten mit Zustand nach PTCA oder AVB wurden ausgeschlossen. In einer entwickelten Datenbank wurden die Befunde der Koronarangiographie, die Resultate der Myokardperfusionsszintigraphie sowie klinische Untersuchungsergebnisse zusammengefaßt. Die Quantifizierung der ergometrischen bzw. pharmakologischen Belastung erfolgte mittels Doppelprodukt. Mit Hilfe der quantitativen Datenanalyse der 99mTc-Sestamibi-Myokardszintigramme konnte eine Sensitivität und Spezifität von 69,4% und 72,5% in der KHK-Diagnostik erreicht werden. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten ROC-Analysen ermittelten dabei die optimale Trennschwelle für die klinische Routine: bei einer relativen Nuklidanreicherung 25000 betrachtet, ist ein signifikanter Sensitivitätsgewinn zu verzeichnen. Aufgrund der vorliegenden Arbeit lassen sich folgende Erkenntnisse erzielen: Die Neueinstellung des Quantifizierungsprogramm auf die durch ROC-Analyse ermittelten Schwellen soll eine zu genaue Spezifizierung bzw. Sensitivierung verhindern helfen. Dem Untersucher wird eine „permanente Kalibrierung des Auges“ ermöglicht. Somit kann die Quantifizierung einen wesentlichen Beitrag zur Qualitätssicherung der Myokardszintigraphie leisten. Durch die Untersuchung von Daten der Alltagsroutine spiegeln die Ergebnisse desweiteren die Güte der Methode im klinischen Alltag wieder. Die Analyse im Hinblick auf den Einfluss einer adäquaten Belastung fordert das Erreichen eines Doppelprodukts > 25000 als qualitätssichernde Maßnahme. Dies impliziert bei Unmöglichkeit zur ergometrischen Belastung die pharmakologische Ausbelastung z.B. mittels Dipyridamol

Validierung der Myokard-SPECT mit Technetium-99m-Sestamibi und der Drei-Kopf-Gammakamera (MSP 3)durch ROC-Analyse

Die Myokardszintigrafie mit 99mTc-Sestamibi ist eine anerkannte nicht invasive Methode in der Diagnostik, Verlaufs- und Therapiekontrolle der koronaren Herzerkrankung (KHK). Um eine effiziente und kosteneffektive Myokardszintigrafie durchzuführen, ist die regelmäßige Qualitätskontrolle unabdingbar. Dazu zählen neben den qualitätssichernden Maßnahmen der Geräte und Radiopharmaka auch die Qualitätssicherung in der Auswertung und Interpretation der Befunde. Seit der Einführung der Siemens Multi-SPECT-Drei-Kopf-Gammakamera (MSP 3) 1994, ist das quantifizierte Auswertungsprogramm mit den in Marburg verwendete Gammakamerasystem bislang noch nicht exakt validiert worden. Für diese Arbeit wurden retrospektiv Patienten ausgewählt, die in den Jahren 1998, 1999 und 2000 eine Myokardszintigrafie mit der MSP 3 Kamera und eine Koronarangiografie erhielten. Ausgeschlossen sind Patienten mit einer Revaskularisation (PTCA) oder einem Aorto-Coronaren-Bypass (ACB) in der Vorgeschichte. So konnten die Ergebnisse von 298 Patienten in diese Arbeit eingeschlossen werden. Die Linksherzkatheteruntersuchung zeigte bei 174 Patienten eine Stenose ≥ 50% und bei 124 Patienten keine relevante Stenose. Es ergaben sich 68 Patienten mit Ein-Gefäß KHK, 51 Patienten mit Zwei-Gefäß KHK, 55 Patienten mit Drei-Gefäß KHK und 124 ohne koronarangiografisch relevante Stenosen. Die durchgeführte ROC-Analyse ermöglichte die optimale Trennschwelle für den klinischen Alltag zu ermitteln, bei der Sensitivität und Spezifität möglichst gleich groß werden (fehleroptimierte Schwelle). Die Myokardperfusionsszintigrafie zeigt bei Anwendung der quantifizierten Auswertung eine fehleroptimierte Sensitivität und Spezifität von 67%. Eine hinsichtlich der ergometrischen Belastung durchgeführte ROC-Analyse ergab keine wesentliche Erhöhung der Sensitivität und Spezifität in einer Patientengruppe mit ausreichender Belastung. Diese im Vergleich zu der Literatur unbefriedigenden Ergebnisse spiegeln den klinischen Alltag wider. Im Gegensatz zu den meisten Studien der angegebenen Literatur erfolgte eine retrospektive Auswertung. Außerdem wurden Patienten wegen unzureichender Belastung oder nicht koronarer Herzerkrankung nicht ausgeschlossen. In der klinischen Routine sind hauptsächlich Patienten mit einer pathologischen Myokardszintigrafie einer Herzkatheteruntersuchung zugeführt worden. Aus dieser Arbeit ergibt sich eine praktische Anwendung zur Durchführung der Myokard-SPECT in der Klinik für Nuklearmedizin der Philipps-Universität Marburg. So wird in Zukunft die Aufnahme von Myokardszintigrammen mit 99mTc-Sestamibi mittels der MSP 3 Kamera bei einer Einstellung des Offsets von x= N Median - 12 und einer Eingabe der Verminderung der Aktivitätsanreicherung in mindestens 3 Sektoren zu einem Sensitivitäts- und Spezifitätsgewinn führen. Diese Schwelle lässt sich je nach Anforderung variieren. Eine hochsensitive Einstellung ist daher ebenso möglich. Sie findet in der Untersuchung von Patienten mit bekannter KHK oder nach PTCA in der Erkennung von Re-Stenosen Verwendung und wird mit einer Sensitivität von 95% definiert. Die ROC-Analyse ergibt hierfür einen Offset von x= N Median - 3 (mit i= 3 Sektoren)

Diesterified Derivatives of 5-Iodo-2′-Deoxyuridine as Cerebral Tumor Tracers

With the aim to develop beneficial tracers for cerebral tumors, we tested two novel 5-iodo-2′-deoxyuridine (IUdR) derivatives, diesterified at the deoxyribose residue. The substances were designed to enhance the uptake into brain tumor tissue and to prolong the availability in the organism. We synthesized carrier added 5-[125I]iodo-3′,5′-di-O-acetyl-2′-deoxyuridine (Ac2[125I]IUdR), 5-[125I]iodo-3′,5′-di-O-pivaloyl-2′-deoxyuridine (Piv2[125I]IUdR) and their respective precursor molecules for the first time. HPLC was used for purification and to determine the specific activities. The iodonucleoside tracer were tested for their stability against human thymidine phosphorylase. DNA integration of each tracer was determined in 2 glioma cell lines (Gl261, CRL2397) and in PC12 cells in vitro. In mice, we measured the relative biodistribution and the tracer uptake in grafted brain tumors. Ac2[125I]IUdR, Piv2[125I]IUdR and [125I]IUdR (control) were prepared with labeling yields of 31–47% and radiochemical purities of >99% (HPLC). Both diesterified iodonucleoside tracers showed a nearly 100% resistance against degradation by thymidine phosphorylase. Ac2[125I]IUdR and Piv2[125I]IUdR were specifically integrated into the DNA of all tested tumor cell lines but to a less extend than the control [125I]IUdR. In mice, 24 h after i.p. injection, brain radioactivity uptakes were in the following order Piv2[125I]IUdR>Ac2[125I]IUdR>[125I]IUdR. For Ac2[125I]IUdR we detected lower amounts of radioactivities in the thyroid and stomach, suggesting a higher stability toward deiodination. In mice bearing unilateral graft-induced brain tumors, the uptake ratios of tumor-bearing to healthy hemisphere were 51, 68 and 6 for [125I]IUdR, Ac2[125I]IUdR and Piv2[125I]IUdR, respectively. Esterifications of both deoxyribosyl hydroxyl groups of the tumor tracer IUdR lead to advantageous properties regarding uptake into brain tumor tissue and metabolic stability

Synthetic pathway of the nucleoside tracers.

<p>(<b>A</b>) 5-Iodo-2′-deoxyuridine (IUdR) is esterified on both hydroxyl groups of the deoxyribose. (<b>B</b>) The diesterified derivatives are trialkystannylated at position 5 of the uracil ring. (<b>C</b>) The tributyltannyl group is selectively exchanged by iodine-125 (radioiodination).</p

Relative radioactivity distribution of iodonucleosides 24/6 Mice (n = 6 for each tracer).

<p>values are given in percentage of injected dose per gram ×10⁻¹ (mean ± SEM).</p

Susceptibility to N-glycosidic bond cleavage by thymidine phosphorylase after 0.5 and 6 h (n = 4) of incubation.

<p>values are given as percentage related to the amount of incubated iodonucleoside (mean ± SEM).</p><p>*experimentally determined detection minimum of the HPLC system.</p

Time-dependent <i>in vitro</i> DNA incorporation of Ac₂[¹²⁵I]IUdR and Piv₂[¹²⁵I]IUdR compared to [¹²⁵I]IUdR (control).

<p>The amount of each tracer was determined in the RNA, DNA, small molecule and protein fraction after incubation (for 0.25, 0.5, 1, 3 and 6 h) in 3 different tumor cell lines; (<b>A</b>) in glioma cells of the rat (CRL2397), (<b>B</b>) murine glioma cells (GL261) and (<b>C</b>) rat pheochromocytoma cells (PC12). The percentage of incubation dose was related to total protein. Values are presented as mean ± SEM (n = 3).</p

Uptake of iodonucleosides in tumor tissue <i>in vivo</i> (n = 3 for each tracer).

<p>*values are given in percentage of injected dose per gram ×10⁻³ (mean ± SEM).</p

Results of the Wilcoxon signed rank test for the unadjusted SEF difference.

<p>Results of the Wilcoxon signed rank test for the unadjusted SEF difference.</p