Effet du statut en vitamine A sur la voie d'action des glucocorticoïdes et impact sur les processus mnésiques chez le rongeur

Il est maintenant bien établi que la vitamine A et son métabolite actif l aciderétinoïque (AR), joueraient un rôle important dans les fonctions cognitives du cerveau adulte. La diminution de l activité de la voie de signalisation des rétinoïdes et l augmentation de celle des glucocorticoïdes (GC), se manifestent de manière concomitante au cours du vieillissementet participeraient aux altérations de plasticité et à l étiologie du déclin cognitif lié à l âge. De plus, certaines données ont mis en évidence des effets antagonistes de la voie des rétinoïdessur celle des glucocorticoïdes.L'objectif de ce travail visait donc à mieux comprendre les interactions entre ces deux voies de signalisation et leur impact sur les processus de plasticité cérébrale et les fonctions mnésiques chez le rongeur. L'approche expérimentale a consisté à étudier les effets d'une supplémentation nutritionnelle en vitamine A ou d'un traitement par l AR sur le niveau corticostérone plasmatique et hippocampique, sur les mécanismes impliqués dans la biodisponibilité de la corticostérone, sur les processus de plasticité cérébrale (neurogenèse et plasticité synaptique) et sur la mémoire hippocampo-dépendante dans un modèle nutritionnel de carence en vitamine A mais également au cours du vieillissement.Nous avons montré qu une carence en vitamine A entraînait une hyperactivation de la voie des glucocorticoïdes se traduisant par une hypersécrétion de corticostérone au niveau périphérique et hippocampique qui pourrait être liée à une diminution de capacité de liaison de la CBG mais également à une hyperactivation de la 11b-HSD1 au niveau hippocampique.D autre part, une supplémentation nutritionnelle en vitamine A chez les rats carencés normalise les effets délétères observés sur la voie des glucocorticoïdes et supprime les altérations de neurogenèse hippocampique ainsi que les déficits de mémoire hippocampodépendante.De plus, un traitement par l AR permettrait de moduler positivement la voie de signalisation des rétinoïdes chez la souris d âge intermédiaire afin de diminuer l amplitude de libération de corticostérone intrahippocampique, s opposant ainsi aux effets délétères d un excès de glucocorticoïdes sur les processus neurobiologiques et cognitifs au cours du vieillissement.Ce travail contribue à la démonstration d'une modulation de la biodisponibilité des glucocorticoïdes par le statut en vitamine A observée au cours d'une carence en vitamine A et du vieillissement. Il offre de nouvelles perspectives dans le développement d'une prévention du déclin cognitif lié à l'âge axée sur les facteurs nutritionnels tels que la vitamine A.It is now established that vitamin A and its active metabolite, retinoic acid (RA), are required for cognitive functions in the adult hood. The hyposignaling of retinoic acid and the hyperactivity of the glucocorticoid (GC) pathway appear concomitantly during aging and both would contribute to the deterioration of hippocampal plasticity and functions. Moreover, recent data have evidenced counteracting effects of retinoids on the GC signaling pathway.The goal of the present study has been to shed more light on the interactions between both signaling pathways and their consequences on cerebral plasticity and memory processes.We have investigated them not only in a well-established nutritional model of vitamin A deficiency but also during aging. Indeed, our experimental approach has consisted inmanipulating the status in vitamin A (deficiency and/or supplementation or RA treatment) inrodents to better understand its impact on plasma and intrahippocampal corticosterone levelsand the mechanisms involved in corticosterone bioavailability. Hippocampus-dependentmemory and plasticity (adult neurogenesis and synaptic plasticity-related gene expression)have also been assessed.We have shown a hyperactivity of the glucocorticoid pathway in vitamin A-deficientrats, leading to elevated peripheral and hippocampal corticosterone levels. This is probably due to a decrease in CBG binding capacity and to the hyperactivity of the hippocampal 11b-HSD1. Furthermore, a vitamin A supplementation normalizes glucocorticoid activity and hippocampal neurogenesis levels and corrects memory deficits.Besides, in middle-aged mice, a RA treatment is able to positively modulate the retinoidsignaling pathway inducing a decreased hypersecretion of intrahippocampal corticosterone. It thus counteracts the deleterious effects of an excess of glucocorticoids on neurobiological and memory processes.Altogether, these results contribute to the demonstration that in vitamin A deficiency and during aging, the status in vitamin A modulates GC activity. This work proposes new preventive perspectives based on nutritional factors such as vitamin A in order to delay agerelated cognitive decline.BORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF

Retinoic Acid Restores Adult Hippocampal Neurogenesis and Reverses Spatial Memory Deficit in Vitamin A Deprived Rats

A dysfunction of retinoid hippocampal signaling pathway has been involved in the appearance of affective and cognitive disorders. However, the underlying neurobiological mechanisms remain unknown. Hippocampal granule neurons are generated throughout life and are involved in emotion and memory. Here, we investigated the effects of vitamin A deficiency (VAD) on neurogenesis and memory and the ability of retinoic acid (RA) treatment to prevent VAD-induced impairments. Adult retinoid-deficient rats were generated by a vitamin A-free diet from weaning in order to allow a normal development. The effects of VAD and/or RA administration were examined on hippocampal neurogenesis, retinoid target genes such as neurotrophin receptors and spatial reference memory measured in the water maze. Long-term VAD decreased neurogenesis and led to memory deficits. More importantly, these effects were reversed by 4 weeks of RA treatment. These beneficial effects may be in part related to an up-regulation of retinoid-mediated molecular events, such as the expression of the neurotrophin receptor TrkA. We have demonstrated for the first time that the effect of vitamin A deficient diet on the level of hippoccampal neurogenesis is reversible and that RA treatment is important for the maintenance of the hippocampal plasticity and function

Action cellulaire de l'acide rétinoïque et de la triiodothyronine dans le cerveau de souris ou de rats carencés en vitamine A

Des données récentes permettent de faire l'hypothèse qu'une baisse de l'activité de la voie d'action des retinoïdes pourrait générer des altérations de la plasticité synaptique qui participeraient au déclin des capacités mnésiques. L'objectif de notre recherche était d'étudier l'action cellulaire de la vitamine A et des hormones thyroïdiennes dans le cerveau lors d'une carence vitaminique A. Ces "hormones" régulent la transcription génique via leurs récepteurs nucléaires (les RAR, RXR et les TR, respectivement), qui appartiennent à une même famille de protéines transrégulatrices. Dans ce travail, nous avons étudié, dans le cerveau entier mais également dans l'hippocampe, le striatum et le cortex, les conséquences de la carence (i) sur les deux voies de signalisation cellulaire en mesurant l'expression des récepteurs nucléaires, et (ii) sur certains processus neurobiologiques en mesurant l'expression de gènes cibles impliqués dans la plasticité synaptique (la transglutaminase tissulaire, la neurogranine et la neuromoduline). Les principaux résultats obtenus montrent que : - La carence en vitamine A entraîne une diminution de l'expression des récepteurs nucléaires et des gènes cibles dans le cerveau entier et dans le striatum. - L'administration d'acide rétinoïque (AR, métabolite actif de la vitamine A) permet de réactiver uniquement sa propre voie d'action. L'administration de triiodothyronine (T3, forme active des hormones thyroïdiennes) est capable de restaurer l'expression de l'ensemble des gènes étudiés. Ces résultats mettent en évidence l'importance de la voie d'action de la T3 dans les processus adaptatifs qui accompagnent la carence en vitamine A. Plus généralement, ils apportent de nouveaux arguments concernant les interrelations des voies d'action de la vitamine A et des hormones thyroïdiennes.Recent data suggest that hypo-activity of retinoids signalling pathway is involved in synaptic plasticity alterations, which may contribute to memory capacity decline. The aim of our investigation was to study vitamin A and thyroid hormones brain cellular action during vitamin A deficiency. These "hormones" regulate gene transcription through binding their own nuclear receptors (RAR, RXR and TR, respectively), which belong to a same nuclear hormone receptor superfamily. In this work, we have studied in the whole brain but also in the hippocampus, striatum and cortex, the vitamin A deficiency consequences (i) on both signalling pathway by measuring nuclear receptors expression and (ii) on certain neurobiological processes by measuring expression of target genes, which are involved in synaptic plasticity (tissue transglutaminase, neurogranin and neuromodulin). The main results show that: - vitamin A deficiency decreased the expression of nuclear receptors and target genes in the whole brain and in the striatum. - The administration of retinoic acid (RA, the active metabolite of vitamin A) reversed only the RA hypo-signalling. T3 administration was able to restore its own signalling simultaneous with that of vitamin A and the hypoexpression of target genes. These results revealed the importance of T3 signalling in the vitamin A deficiency-related adaptive processes. More generally, they provide new arguments concerning the cross-talk between vitamin A and thyroid hormones pathways signalling.BORDEAUX1-BU Sciences-Talence (335222101) / SudocSudocFranceF

Etude des effets de la consommation d'alcool sur l'action cellulaire de l'acide rétinoïque et de la triiodothyronine en fonction de l'âge (approches expérimentale et biomédicale)

Un ensemble de données plaide en faveur de l'intervention de l'alcool dans les métabolismes de l'acide rétinoïque (AR) et de la triiodothyronine (T3). Les conséquences potentielles sont importantes compte tenu des rôles joués par l'AR et la T3 dans les processus neurobiologiques et congnitifs. Par ailleurs, divers arguments expérimentaux suggèrent qu'une hypoexpression des voies de signalisation cellulaire de l'AR et de la T3 puisse être impliquée dans l'apparition de certaines altérations neurobiologiques liées au vieillissement. Le premier objectif de notre recherche était de mieux comprendre l'influence d'une consommation chronique d'alcool sur l'action cellulaire de l'AR et de la T3, chez des souris C57B1/6 adultes et âgées, et ses conséquences neurobiologiques, en mesurant (i) l'expression des récepteurs nucléaires de l'AR (RAR, RXR) et de la T3 (TR) et de certains de leurs gènes cibles impliqués dans la plsticité synaptique (la transglutaminase tissulaire, la neuromoduline et la neurogranine), (ii) les perfomances mnésiques des animaux. Les principaux résultats obtenus montrent que : L'administration d'un antagoniste de synthèse des RAR à des animaux adultes alcoolisés supprime la rurexpression des RAR et RXR dans le cerveau et améliore leurs capacités mnésiques. Une consommation modérée d'alcool, chez l'animal âgé, est susceptible de réinduire les voies de signalisation de l'AR et de la T3, hypoactivées avec l'âge, et d'atténuer certains déficits mnésiques liés au vieillissement. Ainsi dans les conditions d'alcoolisation chronique mises en oeuvre nos résultats montrent que les répercussions neurobiologiques et cognitives induites par la consommation d'alcool dépendent de l'âge du sujet et produisent des effets "bi-directionnels" (i.e, une perturbation ou une facilitation). Par la suite, nous avons cherché à éprouver chez l'homme nos hypothèses construites à partir de données obtenues chez l'animal. Nous avons mis en évidence une corrélation entre la consommation d'alcool et l'expression des ARNm des TRa et RARa dans les cellules mononucléés du sang de sujets âgés, sans variation des paramètres sériques des statuts vitaminique A et thyroïdien. Ces résultats suggèrent (i) une augmentation de la biodisponibilité intracellulaire de l'AR et de la T3 induite par l'alcool, (ii) que l'expression des récepteur nucléaires de l'AR et de la T3 dans les cellules mononuclées pourraient constitué un marqueur de l'impact de l'alcool sur les systèmes biologiques.BORDEAUX1-BU Sciences-Talence (335222101) / SudocSudocFranceF

Effets de différents apports nutritionnels en acides gras sur l'action cellulaire de l'acide rétinoïque et de la triiodothyronine dans le foie de rats

BORDEAUX1-BU Sciences-Talence (335222101) / SudocSudocFranceF

Etude des effets de l'hypothyroïdie sur les voies d'action cellulaire de l'acide rétinoïque et de la triiodothyronine

Divers arguments expérimentaux permettent d établir une relation entre le niveau d activité de la voie de signalisation de l acide rétinoïque (AR) et des performances mnésiques. Des données récentes obtenues chez l animal carencé en vitamine A ou chez des rats âgés ont révélé des limites dans l action promnésique de l AR. Ces études ont mis en évidence que l hypoactivité de la voie de signalisation de la triiodothyronine (T3), voie qui interfère avec celle de l AR au niveau métabolique et cellulaire, devient un facteur limitant qui altère la capacité de réponse à l AR chez ces animaux. Ce travail de thèse visait à étudier les effets d une hypothyroïdie sur l action cellulaire de la vitamine A et des hormones thyroïdiennes chez l animal et chez l homme. Nos travaux, menés chez la souris hypothyroïdienne adulte, confortent l idée qu un niveau optimum d activité de la voie d action de la T3 est indispensable au maintien de la fonctionnalité de l AR. De plus, nos résultats montrent que l hypothyroïdie entraine une diminution de l expression des récepteurs nucléaires de la T3 et de leurs gènes cibles spécifiquement dans le striatum. Une étude menée chez des animaux transgéniques a révélée que la modulation de l expression de ces marqueurs moléculaires par la T3 nécessite la présence du récepteur TRa. Ces résultats étayent les données qui concernent les bases moléculaires de l action des hormones thyroïdiennes dans les processus de plasticité synaptique. Par une approche biomédicale, nous avons confirmé, chez l homme, l importance des relations entre les voies de signalisation de la vitamine A et des hormones thyroïdiennes lors d un déséquilibre hormonal.Several works permit to establish a relationship between activity of retinoic acid (RA) pathway and memory performance. Recent data obtained in vitamin A deficient (VAD) animals, comparable to those obtained in aged animals, have revealed that RA promnesic effect in brain tissues could depend on thyroid hormone status. Indeed, in these models, triiodothyronine (T3) becomes a limiting factor alone able to correct the age or VAD-related concomitant hypo-activation of retinoid and thyroid signalling and alterations of synaptic plasticity. The aim of the present study was to investigate the effects of hypothyroidism on RA and T3 cellular action in adult mice brain. Our results show that hypothyroidism led to a reduced expression of T3 nuclear receptors (TRb) and their target genes (RC3, Rhes, CaMKII) preferentially in the striatum. RA administration has no incidence in our model, confirming an impaired function of RA with hypoactivity of T3 signalling. In addition, T3 administration permitted a restoration of molecular parameters studied, and modified phospho-Thr34 DARPP-32 protein level, a reliable indicator of synaptic plasticity involved in motor functions. A study using transgenic animals has revealed that normalization of synaptic target genes by the T3 necessitates the presence of the receptor TRa. These results provide new data regarding the molecular basis of thyroid hormone action in the synaptic plasticity process. A biomedical approach performed on peripheral blood mononuclear cells of hypothyroid patients allowed us to confirm in humans the relevance of the relationship between retinoid and thyroid signalling pathways during common thyroid disorders.BORDEAUX1-BU Sciences-Talence (335222101) / SudocSudocFranceF

Action de l'acide rétinoïque sur la neurogenèse hippocampique et la mémoire spatiale au cours d'une carence en vitamine A et du vieillissement chez le rat

Des résultats obtenus au laboratoire chez l'animal âgé ou carencé en vitamine A ont fait la démonstration d'une relation entre le niveau d'activité de la voie d'action de l'acide rétinoïque (AR), les modifications de plasticité synaptique et les processus mnésiques dépendants de l'hippocampe. A ce jour, un nouveau courant de recherche vise à mieux comprendre le rôle de l'AR dans les processus de neurogenèse, forme de plasticité cérébrale récemment découverte, impliquée dans certains processus mnésiques hippocampo-dépendants, et dont l'altération contribue à l'apparition de déficits cognotifs liés notamment au vieillissement cérébral. L'objectif du travail était de mieux comprendre l'intervention de la vitamine A sur les fonctions cognitives via les processus de neurogenèse. L'approche expérimentale a consisté à étudier les effets d'un traitement par l'AR sur la neurogenèse hippocampique et les performances mnésiques des animaux âgés ou carencés en vitamine A. Nos principaux résultats montrent qu'un traitement par l'AR restaure le niveau de neurogenèse et supprime les déficits d'apprentissage et de mémoire spatiale uniquement chez les animaux carencés, l'effet bénéfique d'un traitement par l'AR n'ayant pas été observé chez les animaux âgés. Enfin, les études moléculaires ont permis de mettre en évidence une modification de l'expression de nombreux gènes impliqués dans la plasticité cérébrale dont le TrkA. Ce travail apporte ainsi la première démonstration d'un effet positif de l'AR sur les processus de neurogenèse hippocampique et les processus cognitifs et ouvre de nouvelles perspectives de recherche sur les effets d'une supplémentation vitaminique A chez l'animal âgé.BORDEAUX1-BU Sciences-Talence (335222101) / SudocSudocFranceF

Supplémentation nutritionnelle en vitamine A (effets sur les déficits fonctionnels hippocampiques et le déclin mnésique liés à l'âge)

Un ensemble de données cohérentes suggèrent que l'acide rétinoïque (AR, métabolite actif de la vitamine A), en régulant l'expression de nombreux génes codant pour des protéines neuronales spécifiques, intervient dans les processus de plasticité synaptique qui sous-tendent l'élaboration et la conservation de représentations mnésiques. Cette hypothèse a été confortée par des résultats récents qui montrent un lien entre des déficits de mémoire relationnelle chez l'animal âgé et une baisse du niveau d'activité de la voie de signalisation des rétinoïdes. Des résultats comparables ont été obtenus chez des souris carencées en vitamine A (Etchamendy et al., 2001, 2003). L'objectif de ce travail était de donner de nouvelles perspectives concernant ce lien entre niveau d'activité de la voie des rétinoïdes et capacités mnésiques au cours du vieillissement. Notre approche s'est principalement focalisée sur deux questions : (i) dans quelle mesure une approche par supplémentaion nutritionnelle en vitamine A est-elle susceptible d'améliorer les performances mnésiques d'animaux âgés en maintenant le niveau d'activité de la voie de signalisation des rétinoïdes ? (ii) pouvons nous préciser quels sont les systèmes neurobiologiques qui, sous l'influence de la vitamine A, sous-tendent l'amélioration de ces performances ? Nos résultats montrent qu'une supplémentation alimentaire en vitamine A permet de prévenir le déclin mnésique d'animaux âgés en mémoire relationnelle et de travail, tout en maintenant le niveau d'activité de la voie de signalisation de l'AR dans l'hippocampe. Par ailleurs, ils soulignent le rôle de l'hippocampe dans la formation et l'expression de ces deux types de mémoire et permettent de mettre en avant l'implication possible des rétinoïdes dans l'activité et le fonctionnement de cette structure. Nos résultats contribuent à mieux comprendre le rôle des rétinoïdes sur la formation hippocampique et suggèrent l'utilisation d'une approche nutritionnel pour prévenir les troubles mnésiques liés à l'âge.BORDEAUX1-BU Sciences-Talence (335222101) / SudocSudocFranceF

Impact de l'inflammation à bas bruit associée à l'obésité sur l'établissement des troubles de l'humeur et de la cognition

De nombreuses études menées chez l homme ont montré que l obésité est associée à un état inflammatoire chronique caractérisé par une augmentation de la sécrétion de nombreuses molécules dont la leptine et des cytokines inflammatoires comme le TNF-a et l IL-6 (Clement et al., 2004). Des données récentes suggèrent que cette inflammation périphérique pourrait également présenter une composante au niveau cérébral se caractérisant notamment par une augmentation de l expression de différentes cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-a, IL-1ß ) et de l activation de leurs voies de signalisation intracellulaire (augmentation de l activité c-Jun-N-terminal kinase et de NFkB)(De Souza et al., 2005). De plus, l intensité de la situation inflammatoire semble être liée au degré d obésité. Ainsi, il est possible de distinguer différentes situations d obésité : une obésité modérée qui ne s accompagne pas forcément de pathologies comorbides et une obésité morbide associée à différents types de complications comme des maladies cardio-vasculaires, de l hypertension artérielle ou un diabète de type 2. L obésité s accompagne également d une forte prévalence de troubles de l humeur (anxiété, dépression) et de la cognition. Notre laboratoire a été un des pionniers dans l étude de l expression et de l action des cytokines au niveau central et de leurs conséquences, tant comportementales que neurobiologiques. Cette relation entre système de l'immunité innée et cerveau a particulièrement été étudiée dans le cadre du comportement de maladie regroupant un ensemble de symptômes non spécifiques (fièvre, activations neuroendocriniennes, anorexie, anhédonie, repli sur soi, perte d intérêt pour l environnement ) observés chez les individus malades et pouvant être reproduits chez l animal en réponse à l injection d un inducteur de cytokines tel que le lipopolysaccharide (LPS)(Dantzer, 2001). Dans le cas d une exposition prolongée ou non régulée de l activation du réseau de cytokines, le comportement de maladie peut laisser place à de véritables troubles de l humeur et de la cognition associés à une chute des taux circulants de tryptophane, un acide aminé essentiel servant de précurseur et de facteur limitant à la synthèse de sérotonine. Il a été montré que l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme dégradant le tryptophane en réponse aux cytokines (Lestage et al., 2002; Moreau et al., 2005) est impliquée dans l induction des symptômes de type dépressif observés notamment suite à production soutenue de cytokines et que cette action serait dépendante du catabolisme du tryptophane via la voie de la kynurenine (O'Connor et al., 2008). L activation de l IDO en situation inflammatoire aboutit à la production de dérivés neurotoxiques (3-OH-kynurénine, acide quinolinique) se comportant comme des agonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA (Taylor and Feng, 1991), au dépend de la production de sérotonine. Ainsi, l activation de l IDO par les cytokines pourrait jouer un rôle dans l apparition de troubles cognitifs associés aux états inflammatoires via l altération de la neurotransmission sérotoninergique et/ou glutamatergique. Ces mêmes mécanismes pourraient également sous-tendre le développement des troubles de l humeur et de la cognition couramment observés chez les personnes obèses. L ensemble des études réalisées dans ce travail de thèse a donc eu pour objectif général de déterminer chez la souris si l inflammation chronique à bas bruit qui est associée à un état d obésité entraînait le développement de troubles de l humeur et de la cognition [...].Severe obesity is associated with a low grade inflammation characterized by an increased release of inflammatory markers like cytokines and leptin. It has been suggested that some of these mediators of inflammation could also be found in the brain, as manifested by the increased hypothalamic expression of inflammatory cytokines (IL-6, TNF-a, IL-1) and the activation of their intracellular pathways. Moreover, the intensity of the inflammation state seems to increase with the degree of obesity. Morbid obesity, which is accompanied by different comorbid pathologies like cardiovascular disease, hypertension, type 2 diabetes and a high prevalence of mood (anxiety, depression) and cognitive disorders, is clearly associated with peripheral inflammation. Such an association is less clear in the case of a moderate obesity which is not systematically associated with comorbid pathologies. It is clearly established that during an infection brain actions of cytokines that are released as a result of the innate immune system activation induce development of sickness behaviour. In the case of a prolonged and/or unregulated activation of the cytokine network, sickness behaviour that includes non-specific symptoms such as behavioral alterations, fever and neuroendocrine activation can lead to the development of mood and cognitive disorders. Moreover, such a development is associated with a drastic drop of circulating levels of tryptophan, the essential amino acid acting as limiting factor of the serotonin synthesis. It has been proposed that these alterations could be at least partially explained by cytokine-induced peripheral and/or central activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), a tryptophan-catabolizing enzyme that is potently induced in monocytes, macrophages and brain microglia by cytokines. IDO activation can result in the lowering of the bioavailability of tryptophan for 5-HT synthesis and the increase of neurotoxic derivates (3-OH-kynurenine, quinolinic acid). Both consequences of cytokine-induced IDO activation may play a role in the development of the cognitive and mood disorders associated with obesity. The present study aimed therefore at studying in mice the relationship between inflammation and development of mood and cognitive disorders associated with obesity. This study was performed in two different but complementary experimental conditions reproducing 1) a moderate obesity devoid of marked pathological complications (a model of diet induced obesity) and 2) a morbid obesity associated with comorbid pathologies like type 2 diabetes (db/db mice). Our results showed that: 1) The degree of obesity is correlated with the intensity of the alterations affecting innate immune system activation. 2) Obesity exacerbates the innate immune system activation as manifested by the increase of peripheral and central cytokine production, and related neurochemical, neuroendocrine and behavioral alterations. 3) The inflammation-related alterations induced by obesity are associated with impairment of cognitive abilities and emotional reactivity, as well as development of anxiety-like symptoms, although differences in their respective time-course of appearance seem to exist. Taken together, these findings showed the key role of the inflammation associated with obesity in its related mood and cognitive disorders. This work provides therefore a first important step towards the identification of new pharmacological and/or nutritional strategies aimed at ameliorating life quality of obese subjects and preventing development of related comorbidities.BORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF

Étude de la fonctionnalité de la vitamine A lors d'une prise de poids d'origine alimentaire (approches expérimentale et biomédicale)

BORDEAUX1-BU Sciences-Talence (335222101) / SudocSudocFranceF