Therapiestudie zur Wirkung eines Vasopressin-Rezeptor-Agonisten und zweier Antagonisten an einem Mausmodell der polyzystischen Nierenerkrankung

Aktuell gibt es weder in der Humanmedizin noch in der Tiermedizin für Patienten, die an polyzystischer Nierenerkrankung (PKD) leiden, kausale Therapiemöglichkeiten der zugrunde liegenden Erkrankung. Dies ist vor allem in Anbetracht der Tatsache, dass die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) die am häufigsten auftretende hereditäre Erkrankung beim Menschen ist und, dass weltweit circa 37% aller Perserkatzen von der PKD betroffen sind, ein nicht tragbarer Zustand. Dringend notwendig ist die Entwicklung einer kausalen Therapie, die eine Progression des Zystenwachstums verhindert und idealerweise zu einer Regression der Erkrankung führt. Die Mechanismen, die zum Auftreten der PKD führen, sind nicht gänzlich verstanden, aber es konnten einige Wege identifiziert werden über die eine Möglichkeit der therapeutischen Intervention besteht. Aus aktuellen Studien ergeben sich vermehrt Hinweise, dass der Vasopressin Rezeptor V2 einen vielversprechenden Angriffspunkt bietet. Der physiologische Agonist des V2 Rezeptors ist Vasopressin, der durch seine Bindung eine Signalkaskade in Gang bringt, die zu einer Erhöhung des intrazellulären cAMP Spiegels durch die Adenylatzyklase führt. Es konnte nachgewiesen werden, dass zystisch veränderte Nieren einen hohen cAMP Spiegel aufweisen, welcher die Proliferation der Tubulusepithelzellen sowie die Flüssigkeitssekretion in das Zystenlumen begünstigt. In der vorliegenden Studie wurde die Idee verfolgt, dass die Ausprägung der Zysten durch eine Modulation des cAMP Spiegels beeinflusst werden kann. Hierzu wurden verschiedene Substanzen, die agonistisch (MCF 264) oder antagonistisch (OPC 31260 und Mambaquaretin 1) an den V2-Rezeptor binden, in einem Mausmodell (CD1pcy/pcy Maus) der PKD untersucht. Darüber hinaus sollte der neue Vasopressin Rezeptor Antagonist Mambaquaretin 1 nach vielversprechenden in vitro Ergebnissen erstmalig in einem in vivo Modell untersucht werden. Um ein möglichst umfassendes Bild der Effekte zu erhalten, wurden neben der Veränderungen des Nierenparenchyms über die Histologie auch die Nierenfunktionsparameter in Urin und Blutplasma sowie Volumen, Osmolalität und Elektrolytkonzentration im Urin untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Zystenformation direkt über die Modulation des intrazellulären cAMP Spiegels über Stimulation oder Blockade des V2 Rezeptors beeinflusst werden kann. Mambaquaretin 1 konnte erstmalig ein hemmender Effekt auf die Progression der zystischen Degeneration der Niere zugewiesen werden und bietet möglicherweise eine Alternative für eine effektive kausale Therapie der PKD

Therapiestudie zur Wirkung eines Vasopressin-Rezeptor-Agonisten und zweier Antagonisten an einem Mausmodell der polyzystischen Nierenerkrankung

Aktuell gibt es weder in der Humanmedizin noch in der Tiermedizin für Patienten, die an polyzystischer Nierenerkrankung (PKD) leiden, kausale Therapiemöglichkeiten der zugrunde liegenden Erkrankung. Dies ist vor allem in Anbetracht der Tatsache, dass die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) die am häufigsten auftretende hereditäre Erkrankung beim Menschen ist und, dass weltweit circa 37% aller Perserkatzen von der PKD betroffen sind, ein nicht tragbarer Zustand. Dringend notwendig ist die Entwicklung einer kausalen Therapie, die eine Progression des Zystenwachstums verhindert und idealerweise zu einer Regression der Erkrankung führt. Die Mechanismen, die zum Auftreten der PKD führen, sind nicht gänzlich verstanden, aber es konnten einige Wege identifiziert werden über die eine Möglichkeit der therapeutischen Intervention besteht. Aus aktuellen Studien ergeben sich vermehrt Hinweise, dass der Vasopressin Rezeptor V2 einen vielversprechenden Angriffspunkt bietet. Der physiologische Agonist des V2 Rezeptors ist Vasopressin, der durch seine Bindung eine Signalkaskade in Gang bringt, die zu einer Erhöhung des intrazellulären cAMP Spiegels durch die Adenylatzyklase führt. Es konnte nachgewiesen werden, dass zystisch veränderte Nieren einen hohen cAMP Spiegel aufweisen, welcher die Proliferation der Tubulusepithelzellen sowie die Flüssigkeitssekretion in das Zystenlumen begünstigt. In der vorliegenden Studie wurde die Idee verfolgt, dass die Ausprägung der Zysten durch eine Modulation des cAMP Spiegels beeinflusst werden kann. Hierzu wurden verschiedene Substanzen, die agonistisch (MCF 264) oder antagonistisch (OPC 31260 und Mambaquaretin 1) an den V2-Rezeptor binden, in einem Mausmodell (CD1pcy/pcy Maus) der PKD untersucht. Darüber hinaus sollte der neue Vasopressin Rezeptor Antagonist Mambaquaretin 1 nach vielversprechenden in vitro Ergebnissen erstmalig in einem in vivo Modell untersucht werden. Um ein möglichst umfassendes Bild der Effekte zu erhalten, wurden neben der Veränderungen des Nierenparenchyms über die Histologie auch die Nierenfunktionsparameter in Urin und Blutplasma sowie Volumen, Osmolalität und Elektrolytkonzentration im Urin untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Zystenformation direkt über die Modulation des intrazellulären cAMP Spiegels über Stimulation oder Blockade des V2 Rezeptors beeinflusst werden kann. Mambaquaretin 1 konnte erstmalig ein hemmender Effekt auf die Progression der zystischen Degeneration der Niere zugewiesen werden und bietet möglicherweise eine Alternative für eine effektive kausale Therapie der PKD

Green mamba peptide targets type-2 vasopressin receptor against polycystic kidney disease

International audiencePolycystic kidney diseases (PKDs) are genetic disorders that can cause renal failure and death in children and adults. Lowering cAMP in cystic tissues through the inhibition of the type-2 vasopressin receptor (V2R) constitutes a validated strategy to reduce disease progression. We identified a peptide from green mamba venom that exhibits nanomolar affinity for the V2R without any activity on 155 other G-protein-coupled receptors or on 15 ionic channels. Mambaquaretin-1 is a full antagonist of the V2R activation pathways studied: cAMP production, beta-arrestin interaction, and MAP kinase activity. This peptide adopts the Kunitz fold known to mostly act on potassium channels and serine proteases. Mambaquaretin-1 interacts selectively with the V2R through its first loop, in the same manner that aprotinin inhibits trypsin. Injected in mice, mambaquaretin-1 increases in a dose-dependent manner urine outflow with concomitant reduction of urine osmolality, indicating a purely aquaretic effect associated with the in vivo blockade of V2R. CD1-pcy/pcy mice, a juvenile model of PKD, daily treated with 13 [Formula: see text]g of mambaquaretin-1 for 99 d, developed less abundant (by 33%) and smaller (by 47%) cysts than control mice. Neither tachyphylaxis nor apparent toxicity has been noted. Mambaquaretin-1 represents a promising therapeutic agent against PKDs