Fatigue, depression, and pain in multiple sclerosis: How neuroinflammation translates into dysfunctional reward processing and anhedonic symptoms

Fatigue, depression, and pain affect the majority of multiple sclerosis (MS) patients, which causes a substantial burden to patients and society. The pathophysiology of these symptoms is not entirely clear, and current treatments are only partially effective. Clinically, these symptoms share signs of anhedonia, such as reduced motivation and a lack of positive affect. In the brain, they are associated with overlapping structural and functional alterations in areas involved in reward processing. Moreover, neuroinflammation has been shown to directly impede monoaminergic neurotransmission that plays a key role in reward processing. Here, we review recent neuroimaging and neuroimmunological findings, which indicate that dysfunctional reward processing might represent a shared functional mechanism fostering the symptom cluster of fatigue, depression, and pain in MS. We propose a framework that integrates these findings with a focus on monoaminergic neurotransmission and discuss its therapeutic implications, limitations, and perspectives

Prefrontal gamma oscillations reflect ongoing pain intensity in chronic back pain patients

Chronic pain is a major health care issue characterized by ongoing pain and a variety of sensory, cognitive, and affective abnormalities. The neural basis of chronic pain is still not completely understood. Previous work has implicated prefrontal brain areas in chronic pain. Furthermore, prefrontal neuronal oscillations at gamma frequencies (60–90 Hz) have been shown to reflect the perceived intensity of longer lasting experimental pain in healthy human participants. In contrast, noxious stimulus intensity has been related to alpha (8–13 Hz) and beta (14–29 Hz) oscillations in sensorimotor areas. However, it is not fully understood how the intensity of ongoing pain as the key symptom of chronic pain is represented in the human brain. Here, we asked 31 chronic back pain patients to continuously rate their ongoing pain while simultaneously recording electroencephalography (EEG). Time–frequency analyses revealed a positive association between ongoing pain intensity and prefrontal beta and gamma oscillations. No association was found between pain and alpha or beta oscillations in sensorimotor areas. These findings indicate that ongoing pain as the key symptom of chronic pain is reflected by neuronal oscillations implicated in the subjective perception of longer lasting pain rather than by neuronal oscillations related to the processing of objective nociceptive input. The findings, thus, support a dissociation of pain intensity from nociceptive processing in chronic back pain patients. Furthermore, although possible confounds by muscle activity have to be taken into account, they might be useful for defining a neurophysiological marker of ongoing pain in the human brain

Modulating Brain Rhythms of Pain using Transcranial Alternating Current Stimulation (tACS)?

Pain protects the body. However, pain can also occur for longer periods without serving protective functions. Such chronic pain conditions are difficult to treat. Thus, a better understanding of the underlying neural mechanisms and new approaches for the treatment of pain are urgently needed. Here, we investigated a causal role of oscillatory brain activity for pain and explored the potential of transcranial alternating current stimulation (tACS) as a new treatment approach for pain. To this end, we investigated whether tACS can modulate pain and pain-related autonomic activity in 29 healthy human participants using a tonic heat pain paradigm as an experimental model of chronic pain. In 6 recording sessions, participants received tACS over prefrontal or somatosensory cortices at alpha or gamma frequencies or sham tACS. During tACS, pain ratings and autonomic responses were collected. TACS did not modulate pain intensity, the stability of pain ratings or the translation of the noxious stimulus into pain. Likewise, tACS did not change autonomic responses. Bayesian statistics further indicated a lack of tACS effects in most conditions. The only exception was alpha tACS over somatosensory cortex where evidence for tACS effects was inconclusive. Taken together, the present study did not find significant tACS effects on tonic experimental pain in healthy human participants. However, considering the conceptual plausibility of using tACS to modulate pain and the urgent need for novel pain treatments, further tACS studies are warranted. Based on the present findings, such studies might apply refined stimulation protocols targeting alpha oscillations in somatosensory cortices

Brain dysfunction in chronic pain patients assessed by resting-state electroencephalography

Chronic pain is a common and severely disabling disease whose treatment is often unsatisfactory. Insights into the brain mechanisms of chronic pain promise to advance the understanding of the underlying pathophysiology and might help to develop disease markers and novel treatments. Here, we systematically exploited the potential of electroencephalography to determine abnormalities of brain function during the resting state in chronic pain. To this end, we performed state-of-the-art analyses of oscillatory brain activity, brain connectivity, and brain networks in 101 patients of either sex suffering from chronic pain. The results show that global and local measures of brain activity did not differ between chronic pain patients and a healthy control group. However, we observed significantly increased connectivity at theta (4-8 Hz) and gamma (>60 Hz) frequencies in frontal brain areas as well as global network reorganization at gamma frequencies in chronic pain patients. Furthermore, a machine learning algorithm could differentiate between patients and healthy controls with an above-chance accuracy of 57%, mostly based on frontal connectivity. These results suggest that increased theta and gamma synchrony in frontal brain areas are involved in the pathophysiology of chronic pain. Although substantial challenges concerning the reproducibility of the findings and the accuracy, specificity, and validity of potential electroencephalography-based disease markers remain to be overcome, our study indicates that abnormal frontal synchrony at theta and gamma frequencies might be promising targets for noninvasive brain stimulation and/or neurofeedback approaches

Prevalence of neuropathic pain in early multiple sclerosis.

Pain is considered a frequent symptom in multiple sclerosis. Neuropathic pain is the type of pain most closely related to the pathology of multiple sclerosis and its prevalence estimates vary largely.We prospectively assessed the prevalence of neuropathic pain in patients with early multiple sclerosis and investigated the association of neuropathic pain with other clinical parameters.A total of 377 outpatients with multiple sclerosis at an early disease stage were included in this prospective study. Mean disease duration was 4.2 years, mean Expanded Disability Status Scale (EDSS) score was 1.6, 96.8% of patients were classified as having relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuropathic pain was assessed using the PainDETECT questionnaire (PDQ). Depression, fatigue and cognition were assessed using the Beck Depression Inventory (BDI), the Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions (FSMC) and the Paced Auditory Serial Addition Test.PDQ scores indicative of neuropathic pain were found in 4.2% of patients. Regression analysis revealed EDSS, BDI and FMSC scores as strongest predictors of PDQ scores.Neuropathic pain appears to be less frequent in early multiple sclerosis than expected and is significantly associated with disability, depression and fatigue. The assessment and therapy of pain in multiple sclerosis should thus take into account neuropsychiatric symptoms already at early disease stages

The influence of Acute Phenylalanine and Tyrosine Depletion on the perception and cerebral processing of pain

Die Schmerzwahrnehmung beinhaltet sensorische, kognitive und affektive Aspekte. Dopamin spielt hierbei eine wichtige, jedoch bisher unzureichend charakterisierte, Rolle. Mittels Akuter Phenylalanin und Tyrosin Depletion (APTD) wurde der Dopaminspiegel gesunder Probanden gesenkt und anschließend schmerzhafte Laserreize appliziert. Unter APTD wurden Schmerzreize als signifikant unangenehmer jedoch nicht intensiver wahrgenommen verglichen mit einer Kontrollkondition. Dies spricht für einen selektiven Einfluss von Dopamin auf affektive Aspekte der Schmerzwahrnehmung und erweitert somit unser Verständnis auch in Bezug auf viele klinische Schmerzsyndrome.The subjective pain experience comprises sensory, cognitive and affective aspects. Dopamine is thought to play an important, but not yet well characterized, role in human pain perception. We experimentally decreased dopaminergic neurotransmission in healthy subjects using Acute Phenylalanine and Tyrosine Depletion (APTD) and applied painful laser stimuli. Under APTD subjects reported higher pain unpleasantness but not intensity compared to a control condition. This points towards a selective influence of Dopamine on affective aspects of pain perception and might therefore contribute to our understanding of various clinical pain states

Bruk av droner i forbindelse med skredsøking

Målet med denne masteroppgaven var å undersøke hvilken rolle en drone kan ha i snøskredoppdrag. Resultatet er et systemdesign som vi formidler ved hjelp av en beskrivelse av helheten, de ulike komponentene, fordeling hos de ulike delene av redningstjenesten, flytskjema som beskriver hvilke tilfeller man skal ta i bruk dronen og hvilke oppgaver som bør prioriteres, samt eksempler på slike situasjoner for å knytte det opp mot virkeligheten. Løsningen er laget med tanke på å øke sikkerheten for mannskapet, gjennom bedre beslutninger ved at rette personer får raskt overblikk over skredområdet, samtidig som man effektiviserer ressursbruken. Vi har hentet inn innsikt hovedsakelig ved hjelp av desk research, vitenskapelig litteratur og intervjuer med relevante personer i forskjellige roller i redningstjenesten eller som har spesiell kompetanse knyttet til droner. Vi har satt oss inn i det tekniske aspektet ved snøskred, redningstjenestens organisering og snøskredaksjoners egenart, statistikk og forskning om skredulykker, relevante psykologiske aspekter, droner og begrensninger i form av teknikk og regelverk. Vi har benyttet egne metoder i arbeidet for å klare å håndtere kompleksiteten i oppgaven, deriblant et slags brettspill i en fysisk og senere digital versjon som ble brukt både for å hente inn innsikt, særlig på detaljnivå, og for å utvikle og detaljere konseptet. I tillegg har historiefortelling vært en sentral metode i prosessen. Som en måte å omgå begrensningene knyttet til korona-pandemien, har vi brukt møter over video til å teste vår forståelse, og testet konsepter og tanker ved å presentere dette i møter og invitere til innspill og samskaping etter beste digitale evne. Resultatet er et system som baserer seg på at droner kan plasseres ut på utvalgte politistasjoner slik at de får kort flytid til relevante skredområder. Slik kan man få en profesjonell vurdering av situasjonen tidligere og begynne søkeprosessen før mannskapet kommer frem. Dronen vil også kunne avlaste helikopterressursene og fortsette søket i samarbeid med øvrig mannskap. Oppgaven går ikke inn i spesifikke detaljer ved alle de ulike komponentene i systemet, men diskuterer mulige løsninger på tekniske utfordringer. Oppgavens viktigste bidrag til redningstjenesten vil være å formidle dette systemkonseptet på en måte som kan gi en felles retning til initiativene som finnes for bruk av droner i redningssammenheng i Norge i dag

Bruk av droner i forbindelse med skredsøking

Målet med denne masteroppgaven var å undersøke hvilken rolle en drone kan ha i snøskredoppdrag. Resultatet er et systemdesign som vi formidler ved hjelp av en beskrivelse av helheten, de ulike komponentene, fordeling hos de ulike delene av redningstjenesten, flytskjema som beskriver hvilke tilfeller man skal ta i bruk dronen og hvilke oppgaver som bør prioriteres, samt eksempler på slike situasjoner for å knytte det opp mot virkeligheten. Løsningen er laget med tanke på å øke sikkerheten for mannskapet, gjennom bedre beslutninger ved at rette personer får raskt overblikk over skredområdet, samtidig som man effektiviserer ressursbruken. Vi har hentet inn innsikt hovedsakelig ved hjelp av desk research, vitenskapelig litteratur og intervjuer med relevante personer i forskjellige roller i redningstjenesten eller som har spesiell kompetanse knyttet til droner. Vi har satt oss inn i det tekniske aspektet ved snøskred, redningstjenestens organisering og snøskredaksjoners egenart, statistikk og forskning om skredulykker, relevante psykologiske aspekter, droner og begrensninger i form av teknikk og regelverk. Vi har benyttet egne metoder i arbeidet for å klare å håndtere kompleksiteten i oppgaven, deriblant et slags brettspill i en fysisk og senere digital versjon som ble brukt både for å hente inn innsikt, særlig på detaljnivå, og for å utvikle og detaljere konseptet. I tillegg har historiefortelling vært en sentral metode i prosessen. Som en måte å omgå begrensningene knyttet til korona-pandemien, har vi brukt møter over video til å teste vår forståelse, og testet konsepter og tanker ved å presentere dette i møter og invitere til innspill og samskaping etter beste digitale evne. Resultatet er et system som baserer seg på at droner kan plasseres ut på utvalgte politistasjoner slik at de får kort flytid til relevante skredområder. Slik kan man få en profesjonell vurdering av situasjonen tidligere og begynne søkeprosessen før mannskapet kommer frem. Dronen vil også kunne avlaste helikopterressursene og fortsette søket i samarbeid med øvrig mannskap. Oppgaven går ikke inn i spesifikke detaljer ved alle de ulike komponentene i systemet, men diskuterer mulige løsninger på tekniske utfordringer. Oppgavens viktigste bidrag til redningstjenesten vil være å formidle dette systemkonseptet på en måte som kan gi en felles retning til initiativene som finnes for bruk av droner i redningssammenheng i Norge i dag

Heitmann 2022 raw data

This is the raw EEG data of the study "Longitudinal resting-state electroencephalography in chronic pain patients undergoing interdisciplinary multimodal pain therapy" (DOI: 10.1097/j.pain.0000000000002565)