High-Yielding Diastereoselective syn -Dihydroxylation of Protected HBO: An Access to D-(+)-Ribono-1,4-lactone and 5- O -Protected Analogues

International audienceA diastereoselective chemoenzymatic synthetic pathway to D‐(+)‐ribono‐1,4‐lactone, a versatile chiral sugar derivative widely used for the synthesis of various natural products, has been designed from cellulose‐based levoglucosenone (LGO). This route involves a sustainable Baeyer‐Villiger oxidation of LGO to produce enantiopure (S)‐γ‐hydroxymethyl‐α,β‐butenolide (HBO) that is further functionalized with various protecting groups to provide 5‐O‐protected γ‐hydroxymethyl‐α,β‐butenolides. The latter then undergo a diastereoselective and high‐yielding syn‐dihydroxylation of the α,β‐unsaturated lactone moiety followed by a deprotection step to give D‐(+)‐ribono‐1,4‐lactone. Through this 4‐step synthetic route from LGO, D‐(+)‐ribono‐1,4‐lactone is obtained with d.r. varying from 82:18 to 97:3 and in overall yields between 32 and 41 % depending on the protecting group used. Moreover, valuable synthetic intermediates 5‐O‐tert‐butyldimethylsilyl‐, 5‐O‐tert‐butyldiphenylsilyl‐ as well as 5‐O‐benzyl‐ribono‐1,4‐lactones are obtained in 3 steps from LGO in 58, 61 and 40 %, respectively

Application du reactif de Tebbe en synthese organique

SIGLEAvailable from INIST (FR), Document Supply Service, under shelf-number : TD 78244 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

La séquence transposition de Claisen-Ireland / cyclisation par métathèse (méthodologie et application à la synthèse du (-)-fumagillol et approche d'une unité spirotetronique de la quartromicine)

L enchaînement d une réaction de Claisen-Ireland dans des conditions totalement diastéréosélectives et d une cyclisation par métathèse des oléfines (séquence CIM) révèle un potentiel synthétique très intéressant. A partir d esters d allyles chiraux, cette méthode permet l obtention rapide de composés cycliques sous forme énantiomériquement pure avec la possibilité de varier la taille du cycle ainsi que la configuration relative et absolue des centres asymétriques formés. Les résultats de cette étude ont permis la synthèse de huit cycloalcènes énantiomériquement purs.Cette méthodologie a été appliquée avec succès à la synthèse énantiosélective du ( ) fumagillol. La fumagilline est un dérivé sesquiterpénique isolé à partir d Aspergillus fumigatus, à forte activité antiangiogénique; de part ce fait, la fumagilline et ses dérivés sont à présent considérés comme des agents anticancéreux potentiels.L application de notre séquence à un ester conduit à un cycloalcène avec un bon rendement et une excellente diastéréosélectivité. Une dihydroxylation régiosélective de action de l AD mix permet d oxyder la double liaison la moins encombrée. Un intermédiaire décrit dans une synthèse du fumagillol par le groupe de Sorensen, a ensuite été obtenu en sept étapes.Les derniers développements portent sur la synthèse d une unité acide spirotétronique. Ce type de structure se rencontre dans un grand nombre de produits naturels. La synthèse du précurseur ainsi que la séquence transposition de Claisen-Ireland / cyclisation par métathèse ène-yne ont d ores et déjà été effectuées et les premiers résultats sont prometteurs.A sequential highly stereoselective Claisen Ireland rearrangement followed by ring closing metathesis is a powerful tool in organic synthesis. From chiral allyl ester, this methodology afford preparation of enantiopur cyclic compounds, with different size and control of absolute and relative configuration for stereogenic centers. Eight enantiopur cycloakenes have been prepared by this methodology.This methodology allow us to achieve enantioselective formal synthesis of fumagillol. Fumagillin is a sesquitertenic compound extract from Aspergillus fumigatus and possess a strong antiangiogenic activity; fumagillin derivative are now considerate as potential antitumoral agent.Application of our sequence to an allyl ester lead to cyclohexene derivative with high yield and excellent diastereoselectivity. A regioselective dihydroxylation, using Sharpless AD mix reagent, allow the oxidation of the less hindered olefin. A compound already described by Sorensen group, in a fumagillol synthesis, has been prepared in seven steps.Last development concern an approach of a spirotetronic unit, wich is a structure present in a large number of natural substances. Synthesis of the precursor and subsequent Claisen IreIand rearrangement and ene-yne metathesis have already been done. First result seems very promising.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Alcynylation d aldéhydes chiraux dérivés de sucres. Application à la synthèse d un analogue c-glycosidique d une molécule bioactive

Dans notre laboratoire, nous avons récemment développé une stratégie de synthèse de C-glycosides basée sur une addition Nucléophile stéréosélective suivie d une Ouverture régiosélective d un Époxyde : la stratégie NOÉ. Par cette méthode, les composés désirés peuvent être obtenus avec succés par addition d organozinciques sur des époxyaldéhydes chiraux conduisant aux alcools propargyliques 1,2-syn intermédiaires, suivie d une cyclisation in situ. Cette séquence a été étudiée sur les 2,3-dialkoxyaldéhydes dérivés du D-Galactose et du D-Mannose en présence de divers nucléophiles fonctionnalisés (alcynures, indoles lithiés). Dans le cas du D-Galactose, la synthèse stéréosélective d -C-Galactosides attendus a été accomplie. Par contre, de façon inattendue, la série D-Mannose conduit aux furanes et à un mélange d -C-Mannosides après un traitement acide de l alcool 1,2-syn intermédiaire. Durant nos études, nous avons également tiré profit d une réaction secondaire afin de synthétiser des thiosucres. Enfin, la stratégie NOÉ a également été appliquée comme réaction clé à la synthèse d un analogue -C-Galactosidique particulier d un glycolipide bioactif, le KRN 7000In our laboratory, we have recently developed a synthetic strategy for the synthesis of C-glycosides based on a stereoselective Nucleophilic addition followed by a regioselective Epoxide Opening; the NEO strategy. With this method, the desired compounds can be successfully obtained by alkynylorganozinc addition to chiral epoxy aldehydes to give 1,2-syn propargylic alcohol intermediates, followed by in situ cyclization. The starting 2,3-dialkoxyaldehydes are obtained from sugar derivatives. This reaction sequence has been studied with D-Galactose and D-Mannose derived epoxyaldehydes in the presence of diverse functionalized nucleophiles (alkynylides, lithiated indoles). In the case of D-Galactose, the stereoselective synthesis of the desired -C-glycosides was achieved. Unexpectedly, the use of D-Mannose lead to furans and a mixture of -C-mannosides after acidic treatment of the isolated 1,2-syn alcohol intermediate. During our studies, we also made good use of a side reaction leading to thiosugars. Finally, the NEO strategy was also applied as a key reaction sequence to the synthesis of a particular -C-Galactoside analogue of the bioactive glycolipid KRN 7000REIMS-BU Sciences (514542101) / SudocSudocFranceF

Drawing Mononuclear Octahedral Coordination Compounds Containing Tridentate Chelating Ligands

International audienc

Le soufre en chimie des sucres (évaluation du potentiel synthétique pour la préparation de spiro-orthoesters et intérêt pour l'obtention d'analogues du C-KRN 7000)

Le premier volet de cette thèse porte sur la synthèse de thionoesters linéaires dans le but, à terme, d'obtenir des spiro-orthoesters dérivés de sucres. Comme les esters modèles synthétisés n'ont pu être transformés en thionoesters via les réactions classiques, une nouvelle voie à partir du thiosphogène a été envisagée. Cependant, une des étapes s'est montrée impossible à réaliser, ce qui a conduit à l'abandon de ce projet.La seconde partie de ce manuscrit concerne la synthèse de précurseurs du C-KRN 7000. Le but était de synthétiser un époxyaldéhyde hautement fonctionnalisé. Une première synthèse effectuée à partir du D-ribose a permis d'obtenir séparément l'aldéhyde et l'époxyde, mais les deux fonctions n'ont pu être réunies sur une même molécule. Toutefois, une méthode originale d'inversion de configuration, ainsi qu'une étape de dihydroxylation asymétrique sélective ont pu être mises aupoint, permettant d'accéder à des synthons chiraux hautement fonctionnalisés. Une seconde voie d'accès à partir du D-galactose a été débutée, mais n'a pu être menée à terme faute de temps.Parallèlement à cela, un autre précurseur acétylénique a pu être obtenu, lui aussi à partir du D-ribose.The first part of this work focuses on the synthesis of linear thionoesters in order to obtain sugar derived spiro-orthoesters. Failure to transform the synthetised model esters into thionoesters via classical reactions lead to the development of a new method starting from thiophosgene. This project was not completed due to one step in the reaction sequence that proved to be unachievable.The second part of this manuscript deals with the synthesis of C-KRN 7000 precursors. The purpose was to synthesize a highly functionalized epoxyaldehyde. A first synthesis starting from D-ribose led to the aldehyde and epoxyde separately, but both functions couldn't be united in the same molecule. However, an original method for inversion of configuration, and a selective asymmetric dihydroxylation step were developed, providing access to highly functionalised chiral synthons. A second path from D-galactose was initiated, but wasn't completed due to time constraints. Another alkyne precursor was synthesized, also from D-ribose.REIMS-SCD-Bib. electronique (514549901) / SudocSudocFranceF

Séquence Réarrangement d Ireland Claisen/Métathèse. Application à la synthèse de molécules d intérêt biologique

Le réarrangement d Ireland-Claisen suivi d une métathèse (ICM) est une méthode permettant la synthèse de carbocyles possédant un centre quaternaire hydroxylé ou amido. Cette méthodologie a été appliquée à quatre diastéréoisomères afin de former les cyclopentènes chiraux correspondants. Les configurations ont été facilement confirmées par l utilisation d auxiliaires chiraux. Cette méthodologie a ensuite été utilisée pour la synthèse totale du diCQA, un puissant inhibiteur de l intégrase du VIH-1, et une molécule présente dans de nombreuses sources végétales. Les précurseurs chiraux ont été obtenus avec de bons rendements et de fortes sélectivités utilisant la séquence ICM. Le d-xylose et la g-d-galactonolactone ont montrés leur intérêt synthétique pour cette synthèse en tant qu intermédiaires 3-désoxy. Afin d étoffer les fonctionnalités et de montrer la tolérance avec d autres fonctions, la stratégie a été appliquée aux réarrangements d allylsilanesThe Ireland-Claisen rearrangement / metathesis reaction sequence (ICM) is a powerful synthetic tool for the synthesis of quaternary hydroxy and amino acid carbocycles. This sequence was carried out on four starting a-alkoxylated and a-amido diastereoisomers in order to synthesis the corresponding chiral cyclopentenes. The configurations were easily confirmed by chiral auxiliaries. This methodology was then applied to the total synthesis of diCQA, a potent inhibitor of integrase of HIV-1, and a molecule presents in several vegetable sources. The necessary chiral precursors were obtained in good yields and high diastereoselectivities using the ICM sequence. d-Xylose and g-d-galactonolactone were used as convenient chiral starting materials of 3-deoxy scaffold. In order to expand the scope and show compatibility with other functional groups, the ICM strategy was applied to allylsilanesREIMS-BU Sciences (514542101) / SudocSudocFranceF

Stereoselective synthesis of (2S,3S,4R,5S)-3,4-dihydroxy-2,5-dihydroxymethyl pyrrolidine from l-sorbose

International audienceOne of the most frequently synthesized iminosugar derivatives is DMDP. Starting from l-sorbose, a practical method for the synthesis of derivatives of this five-membered iminocyclitol has been developed, involving straightforward steps and a convenient selective reduction of a ketoxime intermediate