Influence du cytochrome P450 2D6 sur le métabolisme de la TFMPP (1-(3-trifluoro-méthylphenyl) pipérazine) : étude à l'aide de modèles in vitro et in vivo

La connaissance des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), qui sont responsables du métabolisme des xénobiotiques, est indispensable pour prédire la toxicocinétique et l'évaluation des risques toxicologiques. La 1-(3-trifluoro-méthyl-phenyl)pipérazine (TFMPP) est une nouvelle drogue synthétique. Des études antérieures ont montré qu 'elle est principalement metabolisée en hydroxy-TFMPP (OH-TFMPP). L'objet de cette étude a été de vérifier, à partir de modèles in vivo et in vitro, si cette réaction est catalysée par le cytochrome CYP2D6. dans ce travail, nous avons comparé le rapport TFMPP / OH-TFMPP dans l'urine de rats femelles Dark Agouti (fDA, modèle du phénotype CYP2D6 métaboliseur lent), de rats Wistar (WI, modèle du phénotype CYP2D6 métaboliseur rapide) et de rats males Dark Agouti (mDA, modèle intermédiaire). Les résultats montrent clairement l'influence de cette enzyme. L'identification des CYP450 hépatiques humains a été réalisée in vitro à l'aide de microsomes hépatiques humaines et d'enzymes humaines recombinantes. Ces études ont montré que CYPIA2, CYP2D6 et CYP3A4 catalysent cette réaction, CYP2D6 étant l'enzyme la plus importante, responsable à 81 % de la clairance hépatique. Des études d'inhibition ont confirmé ces résultats. La formation de metabolites était par ailleurs, significativement plus basse dans les microsomes des métaboliseurs lents. Les concentrations plasmatiques des différentes souches des rats ont été comparées pour vérifier si les pharmacocinétiques étaient différentes. Les rats WI avaient les concentrations les plus faibles. Elles étaient déjà plus élevées chez les rats mDA et de loin plus importantes chez les rats fDA

“Within a minute” detection of focal cortical dysplasia

Purpose!#!To evaluate a MRI postprocessing tool for the enhanced and rapid detection of focal cortical dysplasia (FCD).!##!Methods!#!MP2RAGE sequences of 40 consecutive, so far MRI-negative patients and of 32 healthy controls were morphometrically analyzed to highlight typical FCD features. The resulting morphometric maps served as input for an artificial neural network generating a FCD probability map. The FCD probability map was inversely normalized, co-registered to the MPRAGE2 sequence, and re-transferred into the PACS system. Co-registered images were scrolled through 'within a minute' to determine whether a FCD was present or not.!##!Results!#!Fifteen FCD, three subcortical band heterotopias (SBH), and one periventricular nodular heterotopia were identified. Of those, four FCD and one SBH were only detected by MRI postprocessing while one FCD and one focal polymicrogryia were missed, respectively. False-positive results occurred in 21 patients and 22 healthy controls. However, true positive cluster volumes were significantly larger than volumes of false-positive clusters (p < 0.001). The area under the curve of the receiver operating curve was 0.851 with a cut-off volume of 0.05 ml best indicating a FCD.!##!Conclusion!#!Automated MRI postprocessing and presentation of co-registered output maps in the PACS allowed for rapid (i.e., 'within a minute') identification of FCDs in our clinical setting. The presence of false-positive findings currently requires a careful comparison of postprocessing results with conventional MR images but may be reduced in the future using a neural network better adapted to MP2RAGE images