XVIII Concurs internacional de cant Francisco Viñas

Orquestra del Gran Teatre del Liceu dirigida per G. Pérez Busquie

Synthèse de tétraazamacrocycles et de tétramines linéaires modifiées via leurs intermédiaires bis-aminals

Ce mémoire présente de nouvelles synthèses de tétraazamacrocycles, et une méthode d'alkylation sélective de tétramines linéaires. La cyclisation des bis-aminals issus de la condensation de la triéthylènetétramine et de la N,N'-bis(2-aminoéthyl)1,3-propanediamine avec la cyclohexane-1,2-dione, par des bis-électrophiles conduit à la formation de trois intermédiaires originaux. La déprotection des intermédiaires est réalisée par hydrolyse acide, ce qui conduit aux macrocycles cyclen, cyclam et homocyclen avec de bons rendements. De plus, la cyclohexane-1,2-dione peut être récupérée pour être recyclée. L'étude de la sélectivité de l'alkylation des bis-aminals a permis de préparer des tétramines mono- et dialkylées en bout de chaîne. L'extension de cette méthode à l'acrylonitrile a conduit à l'obtention de trois pentamines linéaires non symétriques. Deux octamines linéaires ont également été préparées par mono-N-alkylation d'un bis-aminal de tétramine linéaire par un bis-électrophile.This report describes new syntheses of tetraazamacrocycles along with a method for the selective alkylation of linear tetraamines. The cyclisation of bis-aminals issued from the condensation reaction of triethylenetetramine and N,N'bis(2-aminoethyl)1,3-propanediamine with cyclohexane-1,2-dione by bis-electrophiles produced three novel intermediates. Deprotection of intermediates under mild acidic hydrolysis conditions released cyclen, cyclam and homocyclen in good yields. An extraction conducted at the end of deprotection reaction allowed us to collect quite pure cyclohexane-1,2-dione, and then to recycle it for further use. Investigations about the selectivity of bis-aminals alkylation led to the synthesis of tetraamines mono- and di-alkylated at the chain termination. Application of this method to acrylonitrile gave three linear pentaamines. Two linear octaamines were also prepared via the monoalkylation of a linear-tetraamine bis-aminal by a bis-electrophile.BREST-BU Droit-Sciences-Sports (290192103) / SudocSudocFranceF

Applications des bis-aminals à la synthèse de tétramines linéaires et cycliques

Ce mémoire présente une étude de la cyclisation de bisaminals de diamines et du glyoxal ou du méthylglyoxal. La monocyclisation de la l,4,5,8-tétraazadécaline par l acrylate de méthyle conduit à deux isomères d un oxo bis-aminal parfaitement caractérisés par la RMN bidimensionnelle. La réduction de ces deux amides par le borohydrure de sodium, suivie d une hydrolyse acide est une nouvelle voie d accès à la tétramine linéaire N,N -bis(2-aminoéthyl)-1,3- propanediamine. La double cyclisation de la 1,4,5,8-tétraazadécaline est obtenue soit par réaction avec les dérivés dibromés, soit par réaction avec l acrylate de méthyle. Dans le cas de la double cyclisation par l acrylate de méthyle, quatre stéréoisomères de dioxo bis-aminals sont obtenus. Leur caractérisation est effectuée par une étude RIVIN approfondie. L un des dioxo bis-aminal de configuration cis présente un comportement inhabituel que nous expliquons.This report presents a study of the cyclisation of some glyoxal or methylglyoxal diamines bis-aminals. The monocyclisation of l,4,5,8-tetraazadecaline with methylacrylate leads to two isomers of an oxo bis-aminal, well characterised by a two dimensional NMR study. The reduction of these two amides by sodium borohydride, followed by an acid hydrolysis, consists in a new route to the linear tetraamine N,N -bis(2-aminoethyl)-1,3-diaminopropane. The double cyclisation of l,4,5,8-tetraazadecaline can be realised both by reaction with dibromo derivatives and by reaction with methylacrylate. With methylacrylate, the double cyclisation leads to four stereoisomers of dioxo bisaminals. Their characterisation is also achieved by a two dimensional NMR study. One of the cis dioxo bis-aminal shows an unusual behaviour, wich is explained.BREST-BU Droit-Sciences-Sports (290192103) / SudocSudocFranceF

Complexation du bismuth III par les macrocycles polyazotés en vue d'une application en alpha-radio-immunothérapie

Récemment, l alpha-radio-immunothérapie a connu un essor important. pour traiter les tumeurs difficilement opérables. Ce type de thérapie nécessite des émetteurs alpha comme le bismuth 213. Sa demi-vie de 46 minutes le rend très intéressant. Notre travail a eu pour but de préparer des ligands destinés à vectoriser ce métal en alpha-radio-immunothérapie et d étudier les différents aspects de la complexation du bismuth non-radioactif par les ligands synthétisés. Une élude préliminaire sur les 1.4.7, 10-tetrakis(pyridin-2-ylmethyl)-cyclen et son homologue cyclam a permis d envisager la synthèse de tétraazamacrocycles dérivés du cyclen et du, cyclam N-substitués par deux bras de type pyridinyle et deux bras amide polyoxygéné. Les travaux portant sur la stabilité thermodynamique et sur la vitesse de fomation des complexes de bismuth III des ligands préparés ont montré la nette supériorité du dérivé cyclen en niveau de la stabilité et de l inertie cinétique. Le complexe du dérivé cyclam présente un comportement labile. La cinétique de complexation, initialement lente, a été grandement améliorée en pré-engageant le métal dans un complexe plus faible (Binta), celui-ci permettant de maintenir le métal en solution à pH neutre. De ce fait ce ligand, associé au nta, présente les caractéristiques nécessaires en vue de tests in-vivo avec le bismuth 213 : bonne stabilisé thermodynamique, cinétique de complexation en adéquation avec la demi-vie du radioélément et inertie cinétique. Le greffage sur anticorps sera ainsi envisagé par la suite.Recently bismuth complexes have attracted much attention due to their potential applications in medicine: bismuth 213 is alpha-emitting show great promise in radio-immunotherapy grace to his attractive half time of 46 minutes. The purpose of our work was to prepare ligands intended for dispatch bismuth 213 for alpharadio-immunotherapy and to study the various aspects of the complexation of not-radioactive metal by the synthesized ligands. Preliminary studies on the 1 ,4,7, 10-tetrakis (pyridin-2-ylmethyl)-cyclen and its homologue cyclam made it possible to consider the synthesis of tétraazamacrobycicles derived from the cyclen and of the cyclam, N-substitute by two pyridyle arms and two polyoxygenated amid arms. The thermodynamic studies and formation rate of the bismuth III complexes with synthesized ligands clearly showed the superiority of cyclen derived for stability and kinetic inertia. The complex of cyclam derived has an unstable behavior. The complex formation rate, initially slow, was largely improved by pre-engaging metal in a weaker complex (Binta), this one making it possible to maintain metal in solution with neutral pH. Thus, this ligand associated the nta, shows the characteristics necessary for tests in-vivo with bismuth 213: high stability, kinetic of complexation in adequacy with the half-life of the radioelement and kinetic inertia.The grafting on antibody will be thus considered thereafter.BREST-BU Droit-Sciences-Sports (290192103) / SudocSudocFranceF

Polyamines pour la reconnaissance d'anions d'intérêt biologique

Les propriétés physico-chimiques complexantes des polyamines cycliques et linéaires sont maintenant clairement établies. Elles forment en effet des complexes très stables avec les cations métalliques et peuvent interagir avec des substrats anioniques en milieu aqueux lorsque les atomes d azote deviennent accepteurs d électrons après protonation. Si la complexation des anions s est développée plus lentement que celles des cations, elle est devenue un domaine de recherche à part entière dès lors que l importance des complexes des espèces chargées négativement a été reconnue tant au niveau biologique qu écologique. Notre travail s inscrit dans ce contexte, et a consisté en l étude de la complexation de polyphosphates inorganiques et organiques, plus particulièrement le triphosphate et l adénosine triphosphate (ATP), par des ligands di- et tri-topiques dérivés d une tétramine cyclique, le cyclen, et de deux tétramines linéaires, la N,N -bis(2-aminoéthyl)-l,3-propanediamine et la triéthylènetétramine, présentant un espaceur rigide aromatique de type benzène ou pyridine. Le mémoire reprend la synthèse des deux premières familles de ligands déjà connues au laboratoire. Pour notre part, l élaboration d une méthode de monoalkylation sélective de la triéthylènetétramine basée sur l outil bis-aminal a permis d élargir la gamme des dérivés polytopiques étudiés. Nous avons ensuite évalué l effet de la basicité et de la géométrie des ligands sur la complexation de polyphosphates inorganiques et organiques ciblés par potentiométrie et RMN. Les études ont permis d identifier les diverses forces qui régissent l interaction ligand-substrat. Nous avons notamment pu souligner l apport sur la coordination d interactions - entre l espaceur aromatique du ligand et l adénine de l ATP et le rôle d un point d ancrage supplémentaire constitué par l atome d azote du lien pyridine.Physico-chernicalproperties of cyclic and linear polyamines are now well known since they are recognized to form highly stable complexes with metallic cations, and to interact with anionic substrates in aqueous medium aller protonation of the nitrogen atoms. As for cation complexation, there is a growing interest in the molecular recognition of anionic species because of their potential applications in environmental, industrial and health-related areas. Phosphate-type anions are ubiquitous as well in human activity effluents as in biological structures.0ur work was then devoted to the study of inorganic and organic polyphosphates complexation, especially triphosphate and adénosine triphosphate (ATP), by di- et tri-topic ligands derived from a cyclic tetraamine (cyclen), and two linear tetraamines (N,N -bis(2-aminoethyl)-l,3-propanediamine and triethylenetetramine), linked by rigid benzyl or pyridinyl spacer. We fisrtly report the synthesis of two families of ligands previously developed in ow group, as well and we describe a third class of ligands obtained by a new easy to run selective mono-Nalkylation of triethylenetetraamine using the bisaminal tool. The effect of both basicity and geometry of these ligands on the complexation of inorganic and organic polyphosphates were then investigated using potentiometry and NMR spectroscopy. These studies allowed a better understanding of the key features governing the ligand-substrate interactions. Among them, -stacking interactions between the aromatic spacer of the ligand and the adenine ring of ATP, and the importance of the nitrogen atom of the pyridyl spacer as additional anchoring point were proved to stabilize efficiently the host-guest complexes.BREST-BU Droit-Sciences-Sports (290192103) / SudocSudocFranceF

Cyclen-based bismacrocycles for biological anion recognition. A potentiometric and NMR study of AMP, ADP and ATP nucleotide complexation

International audienceThe behaviour of two cyclen-based bismacrocycles linked by aromatic spacers as receptors of adenosine monophosphate (AMP), adenosine diphosphate (ADP) and adenosine triphosphate (ATP) anions is explored. The two bismacrocycles differ from one another by the nature of their spacers, which are respectively 1,3-dimethylbenzene (BMC), or 2,6-dimethylpyridine (BPyC). Potentiometric investigations supported by1H and 31P NMR measurements were performed over a wide pH range to characterize and understand the driving forces implicated in the supramolecular assemblies. A comparison is also carried out with the results presented in this work and those obtained previously with these two ligands and inorganic phosphates. The comparison exhibits the importance of π-stacking capability of the organic anions in the binding and hydrogen-bonding network. For BPyC, NMR studies highlight two coordination schemes depending on the protonation of the nitrogen atom of the pyridinyl spacer, which acts in acidic media as a supplementary anchoring point

Stoichiometric mono N-functionalization of cyclen via a boron protected intermediate

cited By 10International audienceThe temporary triprotection of cyclen by a boron atom performed in presence of sodium hydride offers a convenient solution for the mono N-alkylation of cyclen. Examples of mono N-alkylated cyclens and bis-cyclens are reported. © 2001 Elsevier Science Ltd

A potentiometric and NMR investigation of triphosphate recognition by linear and bismacrocyclic octaamines possessing a 1,4-xylenyl linker

International audienceThe host–guest binding interaction between two symmetrical octaazaligands containing a para-xylenyl spacer and triphosphate anion is reported. The ligands studied here are the para-xylenylbiscyclam (AMD3100) and its linear analogue the para-xylenylbis-1,4,8,11-tetraazaundecane, obtained by linking the two corresponding cyclic or open-chain tetraamines. The purpose of this study is to evaluate the effect of these two different architectures on the factors governing the recognition of the triphosphate anion. The results clearly indicate that compared to its biscyclam analogue, the linear octaamine presents a better triphosphate recognition in the whole p[H] range. On the one hand, the capacity of the octaamine to form easily polyprotonated species constitutes the driving force favouring the formation of ternary species, and, on the other hand, the adaptability of this receptor in organizing hydrogen bonds represents also a benefit for the binding of triphosphate substrate. The polyprotonated ligand is sufficiently flexible to wrap itself round the anion in a way to achieve an optimal fit for the best host–guest recognition

Bis-aminals of linear tetraamines: Kinetic and thermodynamic aspects of the condensation reaction

cited By 22International audienceThe kinetic and thermodynamic aspects of the condensation reaction of dicarbonyl compounds with linear tetraamines were examined in the light of identification of intermediates and DFT calculations. © Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2003

Phenylglyoxal for polyamines modification and cyclam synthesis

cited By 12International audienceThe bis-aminals obtained by tetraamine and phenylglyoxal condensation display various behaviours such as equilibrium between different configurations, rearrangements that lead to lactam derivatives, or amine deprotection. Our investigations about them were focused on three different linear amines, and then extended to polyazacycloalkanes cyclen and cyclam. Cyclam was also synthesised with the bis-aminals issued from condensation of linear polyamines with phenylglyoxal. The lactam derivatives described here were moreover, employed for the mono-N-functionalisation of tetraamines by phenyl-acetic acid group. © 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved