Informed assent in children. Results of an empirical study and perspectives for future research

Lohaus A, Albrecht R, Seyberth HW. Einwilligungsfähigkeit bei Kindern : Ergebnisse einer empirischen Studie und zukünftige Forschungsperspektiven. Monatsschrift Kinderheilkunde. 2003;150(12):1502-1507.Hintergrund. Die vorliegende Forschungsliteratur zu Krankheitskonzepten von Kindern bezieht sich weit überwiegend auf die kognitive Theorie Piagets.Daher wurde diese Theorie zugrunde gelegt,um Items zu generieren, die eine Differenzierung zwischen Kindern mit einem fortgeschrittenen und einem weniger fortgeschrittenen Krankheitsverständnis erlauben. Es wurde dabei angenommen,dass ein konkret-operationales Denken zumindest in einfachen Entscheidungssituationen eine Mindestvoraussetzung für eine informierte Einwilligung von Kindern in Medikamentenstudien ist.Neben Items zum Krankheitsverständnis enthält das Erhebungsinstrument zusätzlich Items zur kindlichen Behaltensfähigkeit. Studie. 140 Kinder der 3.–5.Klasse nahmen an einer Studie zu einer ersten Analyse des Erhebungsinstruments teil. Die Ergebnisse zeigten deutliche Leistungsunterschiede zwischen den Schülern der 3. und 4. Klasse, während in den nachfolgenden Klassenstufen keine weiteren Leistungszuwächse erzielt wurden.Es zeigten sich weiterhin Hinweise auf Einflüsse des besuchten Schultyps, wobei insbesondere Gymnasiasten im Vergleich zu Hauptschülern signifikant höhere Leistungen aufwiesen. Krankheitsvorerfahrungen wirkten sich tendenziell bei den jüngeren Schülern günstig auf das Krankheitsverständnis aus.Die Befunde belegen, dass in einfachen Entscheidungssituationen mit Erreichen der 4.–5. Klasse hinreichende Kompetenzen für eine Einwilligungsentscheidung vorliegen,wobei der Zeitpunkt je nach Schultyp und Krankheitsvorerfahrungen auch früher erreicht sein kann. Resümee. Da die vorliegende Studie lediglich als Pilotstudie zu verstehen ist,wird im abschließenden Teil dieses Beitrags auf mögliche Schritte zur Weiterentwicklung des Erhebungsinstruments eingegangen

Populationspharmakokinetik von Indomethacin bei Kindern mit Salzverlusttubulopathien

Da es wenige fundierte populationspharmakokinetische Studien zu Indomethacin insgesamt und nur eine bei Kindern gibt, sollte in der hier vorliegenden Arbeit die Populationspharmakokinetik von Indomethacin bei Kindern mit Salzverlusttubulopathien näher untersucht werden. Aufgrund der großen interindividuellen Unterschiede in der Pharmakokinetik des Indomethacins bieten sich populationspharmakokinetische Methoden besonders an. Zur populationspharmakokinetischen Auswertung der vorliegenden Patientendaten wurde das Software-Programm NONMEM verwendet. Als Strukturmodell war ein 1-Kompartiment-Modell mit Absorption erster Ordnung zur Beschreibung der Pharmakokinetik des Indomethacins am geeignetsten. Dabei wurde die Absorptionskonstante ka mit 1,5 h-1 festgesetzt. Dieser Wert wurde aus der Literatur (Oberbauer et al. 1993)entnommen. Als pharmakokinetische Parameter wurden die Clearance (CL) und das Verteilungsvolumen (V) von Indomethacin bestimmt.Zur Beschreibung sowohl der CL als auch des V wurde die Covariable Körperoberfläche(BSA) in das Modell integriert. Daraus ergab sich eine deutlich bessere Modellanpassung,was anhand der Objektivierungsfunktion und Diagnostikgraphiken zur Güte der Anpassung gezeigt wurde. Der Konzentrationszeitverlauf des Indomethacins konnte deutlich exakter durch das Modell vorhergesagt werden als ohne Integration dieser zusätzlichen Covariable. Die Covariable BSA erscheint besonders geeignet, da sie die Körpergröße (HT) und das Körpergewicht (WT) miteinander vereint, für die beide ein Einfluss auf die Pharmakokinetik des Indomethacins nachgewiesen werden konnte. Für andere demographische Faktoren der Patienten, wie Geschlecht, Gesamtproteinkonzentration im Serum oder Nierenfunktion konnte kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter nachgewiesen werden. Die Integration des Körpergewichts (WT) nach dem von Holford propagierten Modell führte zu keiner besseren Beschreibung der Pharmakokinetik des Indomethacins gegenüber dem BSA-Modell. Auch die Integration einer IOV in das BSA-Modell führte zu keiner Verbesserung despharmakokinetischen Modells. Als statistisches Modell zur Beschreibung interindividuellen Variabilität (η) in den Modellparametern wurde das so genannte exponentielle Fehlermodell verwendet und für die intraindividuelle Variabilität (ε) das proportionale Fehlermodell.Aus dem so entwickelten pharmakokinetischen Modell ließen sich folgende Werte für die Clearance und das Verteilungsvolumen, sowie der HWZ des Indomethacins berechnen: CL= 2,67 (l/m²*h) V = 23,6 (l/m²) t1/2 = 6,0 Stunden Nach Berechnung des Coefficient of variation (CV) kann die Clearance durch das pharmakokinetische Modell mit einer Präzision von 58 % vorhergesagt werden. Für das Verteilungsvolumen ergibt sich eine Präzision von 64 %. Es bleibt also weiterhin noch eine interindividuelle Variabilität bestehen, welche durch das Modell nicht näher erklärt werden kann. Der CV für die intraindividuelle Variabilität beträgt 69 %. Das bedeutet,dass die Indomethacinkonzentrationen mit einer Präzision von 31% durch das pharmakokinetische Modell vorhergesagt werden können. Dennoch sind die Ergebnisse mit denen in vorhergehenden Studien ermittelten vergleichbar,was nach Durchsicht der Literatur zur Pharmakokinetik des Indomethacins gezeigt werden konnte. Es ist sinnvoll, sie in die Überlegungen zur richtigen Dosisfindung im klinischen Alltag heranzuziehen. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass populationspharmakokinetische Modellesehr geeignet sind, um pharmakokinetische Studien durchzuführen, da sie bei geringerem Aufwand und deutlich patientenschonenderem Umgang ähnlich valide Ergebnisse,wie klassische pharmakokinetische Studien liefern. Gerade auch im Hinblick auf die neue Arzneimittelverordnung eignet sich die Populationspharmakokinetik den neuen Anforderungen gerecht zu werden und somit zur Arzneimittelsicherheit im kindlichen Kollektiv beizutragen

A common NKCC2 mutation in Costa Rican Bartter's syndrome patients : evidence of a founder effect

Contains fulltext : 25474___.PDF (publisher's version ) (Open Access

Two novel mutations in the vasopressin V2 receptor gene in patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus

Families with congenital nephrogenic diabetes insipidus were analyzed with regard to mutations in the vasopressin V2 receptor gene. Family 1 shows an X-chromosomal recessive inheritance of the disease over 4 generations. A patient from this family was found to have a T-->A transversion at nucleotide 1095, predictive for a substitution of serine 167 (which is highly conserved among G-protein-coupled receptors), by threonine. Both the mutant and the normal allele were detected in the maternal genome. The patient's healthy brother was homozygous for the normal allele. The patient from family 2 showed a T-->C transition at nucleotide 727, predictive for a substitution of leucine 44 by proline. Analysis of the maternal genome revealed homozygosity for the normal allele. Thus a de novo mutation seems to have occurred. The nature and site of the mutation in family 2 suggest that it is responsible for the patient's disease

Heteroligomerization of an Aquaporin-2 mutant with wild-type Aquaporin-2 and their misrouting to late endosomes/lysosomes explains dominant nephrogenic diabetes insipidus

Autosomal nephrogenic diabetes insipidus (NDI), a disease in which the kidney is unable to concentrate urine in response to vasopressin, is caused by mutations in the Aquaporin-2 (AQP2) gene. Analysis of a new family with dominant NDI revealed a single nucleotide deletion (727deltaG) in one AQP2 allele, which encoded an AQP2 mutant with an altered and extended C-terminal tail. When expressed in oocytes, the tetrameric AQP2-727deltaG was retained within the cell. When co-expressed, AQP2-727deltaG, but not a mutant in recessive NDI (AQP2-R187C), formed hetero-oligomers with wild-type (wt) AQP2 and reduced the water permeability of these oocytes, because of a reduced plasma membrane expression of wt-AQP2. Expressed in renal epithelial cells, AQP2-727deltaG predominantly localized to the basolateral membrane and late endosomes/lysosomes, whereas wt-AQP2 was expressed in the apical membrane. Upon co-expressing in these cells, wt-AQP2 and AQP2-727deltaG mainly co-localized to late endosomes/lysosomes. In conclusion, hetero-oligomerization of AQP2-727deltaG with wt-AQP2 and consequent mistargeting of this complex to late endosomes/lysosomes results in absence of AQP2 in the apical membrane, which can explain dominant NDI in this family. Together with other mutants in dominant NDI, our data reveal that a misrouting, instead of a lack of function, is a general mechanism for the 'loss of function' phenotype in dominant NDI and visualizes for the first time a mislocalization of a wild-type protein to late endosomes/lysosomes in polarized cells after oligomerization with a mutant protein

Heteroligomerization of an Aquaporin-2 mutant with wild-type Aquaporin-2 and their misrouting to late endosomes/lysosomes explains dominant nephrogenic diabetes insipidus.

Item does not contain fulltextAutosomal nephrogenic diabetes insipidus (NDI), a disease in which the kidney is unable to concentrate urine in response to vasopressin, is caused by mutations in the Aquaporin-2 (AQP2) gene. Analysis of a new family with dominant NDI revealed a single nucleotide deletion (727deltaG) in one AQP2 allele, which encoded an AQP2 mutant with an altered and extended C-terminal tail. When expressed in oocytes, the tetrameric AQP2-727deltaG was retained within the cell. When co-expressed, AQP2-727deltaG, but not a mutant in recessive NDI (AQP2-R187C), formed hetero-oligomers with wild-type (wt) AQP2 and reduced the water permeability of these oocytes, because of a reduced plasma membrane expression of wt-AQP2. Expressed in renal epithelial cells, AQP2-727deltaG predominantly localized to the basolateral membrane and late endosomes/lysosomes, whereas wt-AQP2 was expressed in the apical membrane. Upon co-expressing in these cells, wt-AQP2 and AQP2-727deltaG mainly co-localized to late endosomes/lysosomes. In conclusion, hetero-oligomerization of AQP2-727deltaG with wt-AQP2 and consequent mistargeting of this complex to late endosomes/lysosomes results in absence of AQP2 in the apical membrane, which can explain dominant NDI in this family. Together with other mutants in dominant NDI, our data reveal that a misrouting, instead of a lack of function, is a general mechanism for the 'loss of function' phenotype in dominant NDI and visualizes for the first time a mislocalization of a wild-type protein to late endosomes/lysosomes in polarized cells after oligomerization with a mutant protein