Suspicion of respiratory tract infection with multidrug-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and risk factors from a Paediatric Intensive Care Unit

Enterobacteriaceae distribution. Distribution of Enterobacteriaceae isolates (n = 167) in lower respiratory tract material, MDR (n = 51) vs susceptible (n = 116) organisms during the study period. (XLSX 14 kb

Mutationen der Gene C-KIT und CTNNB1 in extranodalen NK-/T-Zell-Lymphomen, untersucht anhand eines internationalen Probenkollektivs aus Singapur, Peru und Deutschland

Das extranodale NK-/T-Zell-Lymphom (NKTCL) ist eine hochaggressive Tumorentität, die durch ausgedehnte Nekrosen, Gewebsdestruktion und Gefäßschädigungen charakterisiert ist. Es betrifft häufig den oberen Respirationstrakt, hat jedoch eine starke Tendenz zur Metastasierung, was neben lokaler Destruktion betroffener Gewebe und angrenzender Strukturen eine erfolgreiche Therapie häufig erschwert. Ein besseres Verständnis der Pathogenese und typischer assoziierter Mutationen wird benötigt um effektivere Therapiestrategien für diese tödliche Erkrankung zu entwickeln. In westlichen Populationen eher selten, betrifft das NKTCL insbesondere Menschen asiatischer und süd- oder mittelamerikanischer Abstammung. Die ursprüngliche Zelllinie ist derzeit nicht abschließend geklärt, mit hoher Wahrscheinlichkeit stammt die Entität in den meisten Fällen aber von Natural Killer-Zellen (NK-Zellen) ab. Wir führten bei Gewebeproben mit der Diagnose "extranodales NK-/T-Zell-Lymphom" aus einem internationalen Kollektiv mit genetisch verschiedenartiger Zusammensetzung neben mikroskopischen und immunhistochemischen Untersuchungen insbesondere molekulargenetische Sequenzanalysen auf Mutationen in den Exons 9, 11 und 17 des C-KIT Gens durch. Abgeleitet von vorbeschriebenen Raten für andere Tumoren erwarteten wir in ca. 30% der Fälle Mutationen in diesen Genabschnitte nachzuweisen. Beim C-KIT Gen handelt es sich um ein Protoonkogen, welches für den an der Zellproliferation beteiligten Tyrosinkinase-Rezeptor KIT kodiert. Dieses Enzym ist im Gesunden unter anderem für die Zellproliferation von hämatopoetischen Stammzellen, bei Mastzellen, in der Angiogenese und für Schrittmacherzellen der Darmperistaltik (Cajal-Zellen) von Bedeutung. Mutationen des Protoonkogens finden sich neben dem NKTCL insbesondere auch bei gastrointestinalen Stromatumoren (GISTs), Melanomen und Hodentumoren. Darüber hinaus wurde in unserem Probenkollektiv das Exon 3 Gens CTNNB1 untersucht, das für das β-Catenin-Protein kodiert. Beim β-Catenin handelt sich um eine Struktur, die für die Ausbildung von Zell-zu-Zell-Adhäsionen und als Transkriptionsfaktor in der Zellproliferation besonders von Bindegewebs- und zahlreichen weiteren Zellen eine große Rolle spielt. Exon 3 des CTNNB1 Gens gilt als typische Lokalisation von Mutationen, welche zur Stabilisierung und Akkumulation des Proteins führen. Dies bewirkt durch seine Funktion als Transkriptionsfaktor die onkogene Aktivierung des Wnt Signalling Pathways in einer Vielzahl verschiedener Tumoren. In Anbetracht der beschriebenen fast universellen Assoziation des NKTCL mit Epstein-Barr-Virus (EBV), wurden lediglich EBV-positive Proben in die Studie eingeschlossen. Andere als NKTCLs diagnostizierte bzw. verdächtigte Gewebeproben wurden dagegen ausgeschlossen. In vorangegangenen Untersuchungen wurden gewisse Ähnlichkeiten mit GISTs der Mutationen im C-KIT Protoonkogen gezeigt. Als häufigste Lokalisation wurde entsprechend der typischen Mutationsstellen bei GISTs auch hier Exon 11 vermutet. Mutationen bei NKTCLs im Exon 3 des CTNNB1 Gens wurden in ca. einem Fünftel der Fälle beschrieben. Weitere bekannte Mutationen bei NKTCLs, die in dieser Arbeit aber nicht näher untersucht wurden, betreffen Gene des p53 Pathways, die zu einer überschießenden Zellproliferation durch Verlust der Tumorsuppression führen, sowie Mutationen im Fas Gen, welches für die Regulation der Apoptose von Bedeutung ist. Auch STAT-Proteine, Transkriptionsfaktoren, die mit Hilfe von Janus-Kinasen aktiviert werden, können eine Rolle spielen. Weitere Forschungen zu Mutationen, die mit dieser Tumorentität assoziiert sind, sind zum verbesserten Verständnis ihres Ursprungs, der Pathophysiologie und für zukünftige Therapieoptionen von großem Interesse. Die vorliegende Studie sollte zur Grundlagenforschung auf diesem Gebiet beitragen

Enterococcus faecium Mediastinitis Complicated by Disseminated Candida parapsilosis Infection after Congenital Heart Surgery in a 4-Week-Old Baby

Background. Cardiac surgery offers multiple treatment options for children with congenital heart defects. However, infectious complications still remain a major cause of morbidity and mortality in these patients. Mediastinitis is a detrimental complication in children undergoing cardiac surgery. The risk of mediastinitis after delayed sternal closure is up to 10%. Case Presentation. We report a case of Enterococcus faecium mediastinitis in a 4-week-old female baby on extracorporeal membrane oxygenation after Norwood procedure. Although repeated antibiotic irrigation, debridement, and aggressive antibiotic treatment were started early, the pulmonary situation deteriorated. Candida parapsilosis was isolated from bronchoalveolar lavage after pulmonary hemorrhage. Disseminated C. parapsilosis infection with pulmonary involvement was treated with liposomal amphotericin B. Subsequently, inflammatory markers increased again and eventually C. parapsilosis was isolated from the central venous catheter. Conclusion. Children undergoing delayed sternal closure have a higher risk of mediastinitis. Therefore, antibiotic prophylaxis, for example, for soft tissue infection seems justified. However, long-term antibiotic treatment is a risk factor for fungal superinfection. Antifungal treatment of disseminated C. parapsilosis infection may fail in PICU patients with nonbiological material in place due to capacity of this species to form biofilms on medical devices. Immediate removal of central venous catheters and other nonbiological material is life-saving in these patients

Development and validation of BLOOMY prediction scores for 14-day and 6-month mortality in hospitalised adults with bloodstream infections: a multicentre, prospective, cohort study

Background: The burden of bloodstream infections remains high worldwide and cannot be confined to short-term in-hospital mortality. We aimed to develop scores to predict short-term and long-term mortality in patients with bloodstream infections. Methods: The Bloodstream Infection due to Multidrug-resistant Organisms: Multicenter Study on Risk Factors and Clinical Outcomes (BLOOMY) study is a prospective, multicentre cohort study at six German tertiary care university hospitals to develop and validate two scores assessing 14-day and 6-month mortality in patients with bloodstream infections. We excluded patients younger than 18 years or who were admitted to an ophthalmology or psychiatry ward. Microbiological, clinical, laboratory, treatment, and survival data were prospectively collected on day 0 and day 3 and then from day 7 onwards, weekly. Participants were followed up for 6 months. All patients in the derivation cohort who were alive on day 3 were included in the analysis. Predictive scores were developed using logistic regression and Cox proportional hazards models with a machine-learning approach. Validation was completed using the C statistic and predictive accuracy was assessed using sensitivity, specificity, and predictive values. Findings: Between Feb 1, 2017, and Jan 31, 2019, 2568 (61·5%) of 4179 eligible patients were recruited into the derivation cohort. The in-hospital mortality rate was 23·75% (95% CI 22·15-25·44; 610 of 2568 patients) and the 6-month mortality rate was 41·55% (39·54-43·59; 949 of 2284). The model predictors for 14-day mortality (C statistic 0·873, 95% CI 0·849-0·896) and 6-month mortality (0·807, 0·784-0·831) included age, body-mass index, platelet and leukocyte counts, C-reactive protein concentrations, malignancy (ie, comorbidity), in-hospital acquisition, and pathogen. Additional predictors were, for 14-day mortality, mental status, hypotension, and the need for mechanical ventilation on day 3 and, for 6-month mortality, focus of infection, in-hospital complications, and glomerular filtration rate at the end of treatment. The scores were validated in a cohort of 1023 patients with bloodstream infections, recruited between Oct 9, 2019, and Dec 31, 2020. The BLOOMY 14-day score showed a sensitivity of 61·32% (95% CI 51·81-70·04), a specificity of 86·36% (83·80-88·58), a positive predictive value (PPV) of 37·57% (30·70-44·99), and a negative predictive value (NPV) of 94·35% (92·42-95·80). The BLOOMY 6-month score showed a sensitivity of 69·93% (61·97-76·84), a specificity of 66·44% (61·86-70·73), a PPV of 40·82% (34·85-47·07), and a NPV of 86·97% (82·91-90·18). Interpretation: The BLOOMY scores showed good discrimination and predictive values and could support the development of protocols to manage bloodstream infections and also help to estimate the short-term and long-term burdens of bloodstream infections. Funding: DZIF German Center for Infection Research. Translation: For the German translation of the abstract see Supplementary Materials section

Increasing numbers and complexity of Staphylococcus aureus bloodstream infection - 14 years of prospective evaluation at a German tertiary care center with multi-center validation of findings

Objectives: Staphylococcus aureus bloodstream infection (SAB) is a common and severe infection. This study aims to describe temporal trends in numbers, epidemiological characteristics, clinical manifestations, and outcomes of SAB. Methods: We performed a post-hoc analysis of three prospective SAB cohorts at the University Medical Center Freiburg between 2006 and 2019. We validated our findings in a large German multi-center cohort of five tertiary care centers (R-Net consortium, 2017-2019). Time-dependent trends were estimated using Poisson or beta regression models. Results: We included 1,797 patients in the mono-centric and 2,336 patients in the multi-centric analysis. Overall, we observed an increasing number of SAB cases over 14 years (+6.4%/year and 1,000 patient days, 95%-CI: +5.1%-7.7%), paralleled by an increase in the proportion of community-acquired SAB (+4.9%/year (95%-CI: +2.1-7.8%), CA-SAB) and a decrease in the rate of methicillin-resistant-SAB (-8.5%/year (95%-CI: -11.2-(-5.6%)), MRSA-SAB). All of these findings were confirmed in the multi-center validation cohort (+6.2% cases per 1000 patient cases/year (95%-CI: -0.6-+12.6%), CA-SAB +8.7% (95%-CI: -1.2-+19.6%), MRSA-SAB -18.6% (95%-CI: -30.6-(-5.8%))). Moreover, we found an increasing proportion of patients with multiple risk factors for complicated/difficult-to-treat SAB (+8.5%/year, 95%-CI: +3.6-13.5%, p<0.001), alongside an overall higher level of comorbidities (Charlson comorbidity score +0.23 points/year, 95%-CI: +0.09-0.37, p=0.005). At the same time, the rate of deep-seated foci like osteomyelitis or deep-seated abscesses significantly increased (+6.7%, 95%-CI: +3.9-9.6%, p<0.001). A reduction of in-hospital mortality by 0.6% per year (95%-CI: 0.08-1%) was observed in the subgroup of patients with infectious diseases (ID) consultations. Conclusions: We found an increasing number of SAB combined with a significant increase in comorbidities and complicating factors in tertiary care centers. The resulting challenges in securing adequate SAB management in the face of high patient turnover will become an important task for physicians