The Bradford Hill considerations on causality: a counterfactual perspective

Bradford Hill's considerations published in 1965 had an enormous influence on attempts to separate causal from non-causal explanations of observed associations. These considerations were often applied as a checklist of criteria, although they were by no means intended to be used in this way by Hill himself. Hill, however, avoided defining explicitly what he meant by "causal effect". This paper provides a fresh point of view on Hill's considerations from the perspective of counterfactual causality. I argue that counterfactual arguments strongly contribute to the question of when to apply the Hill considerations. Some of the considerations, however, involve many counterfactuals in a broader causal system, and their heuristic value decreases as the complexity of a system increases; the danger of misapplying them can be high. The impacts of these insights for study design and data analysis are discussed. The key analysis tool to assess the applicability of Hill's considerations is multiple bias modelling (Bayesian methods and Monte Carlo sensitivity analysis); these methods should be used much more frequently

Zur Diskursstruktur von Gesetzestexten: Satzübergreifende Bezüge als Problem der Gesetzesredaktion

Rechtssätze können letztlich nur verstanden werden, wenn nachvollziehbar ist, wie sie an den Diskurs anknüpfen. Der vorliegende Beitrag geht der Frage nach, was diese These für die Gesetzesredaktion bedeutet: Wie kann und soll die Einbettung eines Rechtssatzes in den Diskurs bei der Redaktion von Gesetzestexten sprachlich zum Ausdruck gebracht werden? Mit welchen sprachlichen Mitteln können die Leserinnen und Leser von Gesetzen dabei unterstützt werden, die Diskursstruktur von Gesetzestexten zu erfassen? Zur Beantwortung dieser Fragen werden textlinguistische Analysemodelle auf die Eigenheiten von Gesetzestexten angewendet. Zunächst wird erörtert, inwiefern Gesetzestexte aus textlinguistischer Sicht überhaupt als Diskurse betrachtet werden können. Anschließend wird analysiert, auf welche Weise die Diskursstruktur von Gesetzestexten transpa-rent gemacht werden kann und welche Verstehenshindernisse entstehen können, wenn dies nur ungenügend geschieht. Die angestellten Überlegungen werden anhand von Beispielen aus der Bundesgesetzgebung der Schweiz und aus der Praxis der Redaktionskommission der schweizerischen Bundesverwaltung veranschaulicht

Structural and functional analysis of eukaryotic snoRNP complexes catalyzing 2’-O-ribose methylation of rRNA

Translating the information encoded in messenger RNAs (mRNAs) into functional proteins is an essential cellular process carried out by large molecular machines termed ribosomes. Ribosomes are large ribonucleoprotein (RNP) particles, whose biogenesis is an energetically demanding and highly regulated process. During the early stages of ribosome biogenesis, the ribosomal RNAs (rRNAs) get covalently modified. One of the most abundant of these covalent modifications is the methylation of the 2’ hydroxyl group of the ribose (2’-O-Me) in specific nucleotides of the rRNA. Many of these 2’-O-methylated sites are located in functionally important regions of the matured ribosome, such as the peptidyl transferase center (PTC) or the decoding center. Unsurprisingly, aberrations in 2’-O-Me are associated with pathological developments such as cancer and neurological diseases in human. In archaea and eukaryotes 2’-O-Me modifications on rRNA are transferred by the Box C/D enzymes, which are multi-component RNPs that use guide RNAs to mediate site specific 2’-O-methylation on rRNA. Most of the available structural and functional data on the Box C/D RNP enzymes are based on the archaeal enzyme. Conversely, only little is known on the structural and functional details of the eukaryotic Box C/D enzyme. Therefore, the archaeal system is being used as a structural and functional proxy for the eukaryotic enzyme. To expand to structural and functional knowledge about the eukaryotic Box C/D small nucleolar ribonucleoprotein (snoRNP) enzymes and examine the validity of the archaeal enzymes as a proxy I used a combination of biochemical, analytical and structural methods to analyze and characterize two subcomplexes of the eukaryotic Box C/D snoRNP from S. cerevisiae in vitro. Using fluorescence-based electrophoretic mobility shift assays I could characterize the binding requirements and affinities between the eukaryotic and archaeal Box C/D primary RNA-binding protein Snu13 and L7Ae, respectively, and the lesser conserved of two protein binding motifs on the Box C/D guide RNA. I also present the first high-resolution structure of archaeal L7Ae in complex with a non-standard Box C/D protein binding motif solved by X-ray crystallography. Using a combination of quantitative mass spectrometry, multi-angle light scattering and radioactivity-based enzymatic assays I determined the stoichiometries of in vitro reconstituted chimeric Box C/D enzymes based on different guide RNAs, demonstrating a potentially different structural arrangement in eukaryotic Box C/D enzymes as compared to archaeal enzymes. Lastly, the high-resolution structure of the eukaryotic 2’-O-methyltransferase Nop1 in complex with the scaffolding protein Nop56 from the Box C/D enzyme solved by X-ray crystallography highlights significant differences to the archaeal orthologs. The presented data expands the structural and functional information on the eukaryotic Box C/D and suggest together with exiting literature substantial differences between eukaryotic and archaeal Box C/D enzymes.Die Übersetzung der in Messenger-RNAs kodierten Informationen in Proteine ist ein wesentlicher zellulärer Prozess, der von Ribosomen ausgeführt wird. Ribosomen sind große Ribonukleoprotein (RNP) -Partikel, deren Biogenese ein energetisch anspruchsvoller und stark regulierter Prozess ist. In den frühen Stadien der Ribosomenbiogenese werden die ribosomalen RNAs kovalent modifiziert. Eine der am häufigsten vorkommenden dieser kovalenten Modifikationen ist die Methylierung der 2'-Hydroxylgruppe der Ribose (2'-O-Me) in spezifischen Nukleotiden der rRNA. Viele dieser 2'-O-methylierten Stellen befinden sich in funktionell wichtigen Regionen des Ribosoms. Aberrationen bei 2'-O-Me sind mit Krebs und neurologischen Erkrankungen beim Menschen verbunden. In Archaeen und Eukaryoten werden 2'-O-Me-Modifikationen auf rRNA durch die Box C/D-Enzyme übertragen, bei denen es sich um Mehrkomponenten-RNPs handelt, die Leit-RNAs verwenden, um positionsspezifische 2'-O-Methylierung auf rRNA zu vermitteln. Der Großteil der verfügbaren Daten zu den Box C/D RNP-Enzymen basiert auf dem archaealen Enzymen und nur wenig ist über die strukturellen und funktionellen Details des eukaryotischen Box C/D-Enzyms bekannt, weswegen das archaeale System als Modell für das eukaryotische Enzym verwendet wird. Um das Wissen über die eukaryotischen Box C/D Enzyme zu erweitern und die Gültigkeit der archaealen Enzyme als Modell zu untersuchen, verwendete ich eine Kombination aus biochemischen, analytischen und strukturellen Methoden, um zwei Subkomplexe des eukaryotische Box C/D Enzyms von S. cerevisiae in vitro zu charakterisieren. Unter Verwendung fluoreszenzbasierter elektrophoretischer Mobilitätsverschiebungstests konnte ich die Bindungsanforderungen und -affinitäten zwischen dem eukaryotischen und dem archaealen Box C/D-RNA-Bindeprotein Snu13 bzw. L7Ae und dem weniger konservierten von zwei Proteinbindungsmotiven auf der Box C/D Leit-RNA charakterisieren. Ich präsentiere die erste hochauflösende Struktur von archaealem L7Ae im Komplex mit einem nicht standardmäßigen Box C/D Proteinbindungsmotiv, gelöst mit Röntgenkristallographie. Unter Verwendung einer Kombination aus quantitativer Massenspektrometrie, Mehrwinkellichtstreuung und enzymatischen Assays bestimmte ich die Proteinstöchiometrien von in vitro rekonstituierten chimären Box C/D-Enzymen und zeige eine möglicherweise unterschiedliche strukturelle Anordnung in eukaryotischen Box C/D-Enzymen im Vergleich zu archaealen Enzymen. Die hochauflösende Struktur der 2'-O-Methyltransferase Nop1 im Komplex mit Nop56 aus dem eukaryotischen Box C/D-Enzym zeigt signifikante Unterschiede zu den archaealen Orthologen. Die präsentierten Daten erweitern das strukturelle und funktionelle Wissen über eukaryotische Box C/D Enzyme und legen zusammen mit der vorhandenen Literatur erhebliche Unterschiede zwischen eukaryotischen und archaealen Box C/D-Enzymen da

Getting causal considerations back on the right track

In their commentary on my paper Phillips and Goodman suggested that counterfactual causality and considerations on causality like those by Bradford Hill are only "guideposts on the road to common sense". I argue that if common sense is understood to mean views that the vast majority of researchers share, Hill's considerations did not lead to common sense in the past – precisely because they are so controversial. If common sense is taken to mean beliefs that are true, then Hill's considerations can only lead to common sense in the simple and well-understood causal systems they apply to. Counterfactuals, however, are largely common sense in the latter meaning. I suggest that the road of scientific endeavour should lead epidemiologic research toward sound strategies that equip researchers with skills to separate causal from non-causal associations with minimal error probabilities. This is undeniably the right direction and the one counterfactual causality leads to. Hill's considerations are merely heuristics with which epidemiologists may or may not find this direction, and they are likely to fail in complex landscapes (causal systems). In such environments, one might easily lose orientation without further aids (e.g., defendable assumptions on biases). Counterfactual causality tells us when and how to apply these heuristics

„Die Ohnmacht ist ein Syndrom von dem Österreich.“ Heimat- und Sozialmisere in den Stücken von Thomas Arzt

Der Beitrag untersucht anhand zweier Stücke von Thomas Arzt (Die Neigung des Peter Rosegger, Totes Gebirge) literarische Darstellungsformen von Ansichten des gegenwärtigen Österreich. Der Fokus der Analyse richtet sich auf die poetisch originelle Art und Weise, in der der Dramatiker herkömmliche Motive wie Heimat, soziale Misere und österreichische Apokalypsestimmung präsentiert. Hierbei wird dargelegt, wie das transformative Spiel mit dramatischen Genres, Intertexten, signifikanten Idiomen und heimischem Liedgut eine Farce konstituiert, die aktuelle Verhältnisse und Mentalitäten transparent macht.With reference to two plays by Thomas Arzt (Die Neigung des Peter Rosegger, Totes Gebirge), this paper examines how attitudes in contemporary Austria are represented in literature. The analysis focuses on the playwright’s poetical originality in presenting conventional themes like homeland, social misery and the Austrian sense of apocalypse. It will be argued that the transformative playing with dramatic genres, intertextuality, significant idioms and local song material is in fact a farce exposing current circumstances and mentalities.With reference to two plays by Thomas Arzt (Die Neigung des Peter Rosegger, Totes Gebirge), this paper examines how attitudes in contemporary Austria are represented in literature. The analysis focuses on the playwright’s poetical originality in presenting conventional themes like homeland, social misery and the Austrian sense of apocalypse. It will be argued that the transformative playing with dramatic genres, intertextuality, significant idioms and local song material is in fact a farce exposing current circumstances and mentalities

A Chiral, Dendralenic C–H Acid

We report the synthesis of a chiral dendralenic C–H acid, which contains three unsubstituted binaphthyl moieties. This motif and an achiral variant can be made from their corresponding bis(sulfone) precursors in one step. Despite the presence of the enantiopure binaphthyl backbone, the newly designed chiral C–H acid showed only poor enantioselectivity in a Mukaiyama aldol reaction. First attempts toward the synthesis of 3,3′-hexasubstituted binaphthyl-based dendralenic acids are also reported