Áhrif og tengsl catechol-O-methyltransferase (COMT Val158Met) breytileikans á alvarleika ADHD einkenna og meðfylgjandi hegðunarröskun

Neðst á síðunni er hægt að nálgast greinina í heild sinni með því að smella á hlekkinn View/OpenAthyglisbrestur og ofvirkni (ADHD) er algeng taugaþroskaröskun sem getur haft víðtæk áhrif á daglegt líf, nám og félagslega aðlögun einstaklinga1. Nýlegar rannsóknir sýna að rúmlega 5 af hundraði barna og unglinga glíma við ADHD2. Fylgiraskanir eins og mótþróahegðun, hegðunarröskun, kvíði eða depurð eru einnig algengar hjá einstaklingum með ADHD3. Erfðir og umhverfisþættir gegna mikilvægu hlutverki í ADHD, þar sem að erfðir geta útskýrt 60-90% einkenna og umhverfisþættir um 20 til 30% einkenna4. Orsakir ADHD eru líffræðilegar og benda rannsóknir til að orsaka sé að leita í truflun í boðefnakerfi heilans á stöðum sem gegna mikilvægu hlutverki í stjórn hegðunar, þar sem að framheilinn spilar hvað stærst hlutverk5. Í framheilanum gegnir COMT (catechol-Omethyltransferase) ensímið lykilhlutverki í niðurbroti dópamíns6. Fundist hefur breytileiki í einum basa (Val158Met, rs4680) í erfðaefninu á milli einstaklinga, sem veldur því að þegar A samsæta er til staðar er COMT ensímið mun lengur að brjóta niður dópamín en þegar G samsæta er til staðar7. Þetta veldur því að þeir sem eru með A samsætuna eru með meira dópamín í framheilanum samanborið við þá sem eru með G samsætuna. Rannsóknir benda til þess að COMT Val158Met breytileikinn gæti haft áhrif á árásargirni hjá einstaklingum, þar sem niðurstöður benda til að líkur á ofbeldisfullu viðbragði við áreiti aukist eftir því sem að magn dópamíns í framheila verður meira8

Áhrif og tengsl catechol-O-methyltransferase (COMT Val158Met) breytileikans á alvarleika ADHD einkenna og meðfylgjandi hegðunarröskun

Neðst á síðunni er hægt að nálgast greinina í heild sinni með því að smella á hlekkinn View/OpenAthyglisbrestur og ofvirkni (ADHD) er algeng taugaþroskaröskun sem getur haft víðtæk áhrif á daglegt líf, nám og félagslega aðlögun einstaklinga1. Nýlegar rannsóknir sýna að rúmlega 5 af hundraði barna og unglinga glíma við ADHD2. Fylgiraskanir eins og mótþróahegðun, hegðunarröskun, kvíði eða depurð eru einnig algengar hjá einstaklingum með ADHD3. Erfðir og umhverfisþættir gegna mikilvægu hlutverki í ADHD, þar sem að erfðir geta útskýrt 60-90% einkenna og umhverfisþættir um 20 til 30% einkenna4. Orsakir ADHD eru líffræðilegar og benda rannsóknir til að orsaka sé að leita í truflun í boðefnakerfi heilans á stöðum sem gegna mikilvægu hlutverki í stjórn hegðunar, þar sem að framheilinn spilar hvað stærst hlutverk5. Í framheilanum gegnir COMT (catechol-Omethyltransferase) ensímið lykilhlutverki í niðurbroti dópamíns6. Fundist hefur breytileiki í einum basa (Val158Met, rs4680) í erfðaefninu á milli einstaklinga, sem veldur því að þegar A samsæta er til staðar er COMT ensímið mun lengur að brjóta niður dópamín en þegar G samsæta er til staðar7. Þetta veldur því að þeir sem eru með A samsætuna eru með meira dópamín í framheilanum samanborið við þá sem eru með G samsætuna. Rannsóknir benda til þess að COMT Val158Met breytileikinn gæti haft áhrif á árásargirni hjá einstaklingum, þar sem niðurstöður benda til að líkur á ofbeldisfullu viðbragði við áreiti aukist eftir því sem að magn dópamíns í framheila verður meira8

Self-assembly of Mutant Huntingtin Exon-1 Fragments into Large Complex Fibrillar Structures Involves Nucleated Branching

Huntingtin (HTT) fragments with extended polyglutamine tracts self-assemble into amyloid-like fibrillar aggregates. Elucidating the fibril formation mechanism is critical for understanding Huntington's disease pathology and for developing novel therapeutic strategies. Here, we performed systematic experimental and theoretical studies to examine the self-assembly of an aggregation-prone N-terminal HTT exon-1 fragment with 49 glutamines (Ex1Q49). Using high-resolution imaging techniques such as electron microscopy and atomic force microscopy, we show that Ex1Q49 fragments in cell-free assays spontaneously convert into large, highly complex bundles of amyloid fibrils with multiple ends and fibril branching points. Furthermore, we present experimental evidence that two nucleation mechanisms control spontaneous Ex1Q49 fibrillogenesis: (1) a relatively slow primary fibril-independent nucleation process, which involves the spontaneous formation of aggregation-competent fibrillary structures, and (2) a fast secondary fibril-dependent nucleation process, which involves nucleated branching and promotes the rapid assembly of highly complex fibril bundles with multiple ends. The proposed aggregation mechanism is supported by studies with the small molecule O4, which perturbs early events in the aggregation cascade and delays Ex1Q49 fibril assembly, comprehensive mathematical and computational modeling studies, and seeding experiments with small, preformed fibrillar Ex1Q49 aggregates that promote the assembly of amyloid fibrils. Together, our results suggest that nucleated branching in vitro plays a critical role in the formation of complex fibrillar HTT exon-1 aggregates with multiple ends