Nicotinic acetylcholine receptors modulate osteoclastogenesis

Background: Our aim was to investigate the role of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) in in-vitro osteoclastogenesis and in in-vivo bone homeostasis. Methods: The presence of nAChR subunits as well as the in-vitro effects of nAChR agonists were investigated by ex vivo osteoclastogenesis assays, real-time polymerase chain reaction, Western blot and flow cytometry in murine bone marrow-derived macrophages differentiated in the presence of recombinant receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). The bone phenotype of mice lacking various nAChR subunits was investigated by peripheral quantitative computed tomography and histomorphometric analysis. Oscillations in the intracellular calcium concentration were detected by measuring the Fura-2 fluorescence intensity. Results: We could demonstrate the presence of several nAChR subunits in bone marrow-derived macrophages stimulated with RANKL and M-CSF, and showed that they are capable of producing acetylcholine. nAChR ligands reduced the number of osteoclasts as well as the number of tartrate-resistant acidic phosphatase-positive mononuclear cells in a dose-dependent manner. In vitro RANKL-mediated osteoclastogenesis was reduced in mice lacking α7 homomeric nAChR or β2-containing heteromeric nAChRs, while bone histomorphometry revealed increased bone volume as well as impaired osteoclastogenesis in male mice lacking the α7 nAChR. nAChR ligands inhibited RANKL-induced calcium oscillation, a well-established phenomenon of osteoclastogenesis. This inhibitory effect on Ca2+ oscillation subsequently led to the inhibition of RANKL-induced NFATc1 and c-fos expression after long-term treatment with nicotine. Conclusions: We have shown that the activity of nAChRs conveys a marked effect on osteoclastogenesis in mice. Agonists of these receptors inhibited calcium oscillations in osteoclasts and blocked the RANKL-induced activation of c-fos and NFATc1. RANKL-mediated in-vitro osteoclastogenesis was reduced in α7 knockout mice, which was paralleled by increased tibial bone volume in male mice in vivo. © 2016 Mandl et al

Compensation between CSF1R+ macrophages and Foxp3+ Treg cells drives resistance to tumor immunotherapy

Redundancy and compensation provide robustness to biological systems but may contribute to therapy resistance. Both tumor-associated macrophages (TAMs) and Foxp3+ regulatory T (Treg) cells promote tumor progression by limiting antitumor immunity. Here we show that genetic ablation of CSF1 in colorectal cancer cells reduces the influx of immunosuppressive CSF1R+ TAMs within tumors. This reduction in CSF1-dependent TAMs resulted in increased CD8+ T cell attack on tumors, but its effect on tumor growth was limited by a compensatory increase in Foxp3+ Treg cells. Similarly, disruption of Treg cell activity through their experimental ablation produced moderate effects on tumor growth and was associated with elevated numbers of CSF1R+ TAMs. Importantly, codepletion of CSF1R+ TAMs and Foxp3+ Treg cells resulted in an increased influx of CD8+ T cells, augmentation of their function, and a synergistic reduction in tumor growth. Further, inhibition of Treg cell activity either through systemic pharmacological blockade of PI3Kdelta, or its genetic inactivation within Foxp3+ Treg cells, sensitized previously unresponsive solid tumors to CSF1R+ TAM depletion and enhanced the effect of CSF1R blockade. These findings identify CSF1R+ TAMs and PI3Kdelta-driven Foxp3+ Treg cells as the dominant compensatory cellular components of the immunosuppressive tumor microenvironment, with implications for the design of combinatorial immunotherapies

Csokonai könyvtár (Bibliotheca studiorum litterarium)

Az MTA Irodalomtudományi Intézetének Reneszánsz Osztálya és a Debreceni Egyetem Régi Magyar Irodalmi Tanszéke - együttműködve a többi egyetem társtanszékével - 2002. május 23-25. között rendezte meg a régi magyar irodalmi kutatók soron következő országos konferenciáját. Religió, retorika, nemzettudat: ez a három kulcsfogalom jelölte ki az ülésszak témáját. Mivel a reneszánsz és a barokk idején mind a vallási, mind a nemzeti tudat retorikusán szerkesztett szövegekben testesült meg, fontos feladatnak látszott számbavenni azokat az elméleti szabályegyütteseket, amelyek ekkor hatottak. Vajon volt-e összefüggés a vallásos közösségtudatot kifejező formakincs és a korai nemzeti identitástudat szövegalkotó szokásai között? Miként került kapcsolatba a hitéleti szenvedélyek retorikus megjelenítése és a tételes tanközvetítés nyelvi normája a nemzeti önismeret formálódó alakzataival? Milyen műfajok és stilisztikai variációk, milyen antik tradíciók alakították a korai újkor retorikus eljárásait? Ilyen kérdésekre kereste a választ az ülésszak, amely megemlékezett az egy évtizede elhunyt kiemelkedő tudósról, Klaniczay Tibor akadémikusról, a kutatócsoport alapítójáról, tudományszakunk kiemelkedő praeceptoráról. Kötetünk az ülésszak előadásait adja közre, a három kulcsfogalom lehetséges összefüggéseit keresve, s remélve azt, hogy ilyen módon is ösztönzést adhat a korszak irodalmi műveltségének árnyaltabb megismeréséhez.Az Olvasóhoz, 9-14. Bitskey István, Emlékezés Klaniczay Tiborra, 15-28. Klaniczay Gábor, A csodatörténetek retorikája a szentté avatási perekben és a legendákban, 29-49. Madas Edit, A prédikáció magvetésével a magyar nemzet védelmében, Laskai Osvát Gemma fidei című prédikációskötetének előszava, 50-58. Szelestei N. László, Laskai Osvát prédikációja magyarul a XVII. század végéről, 59-73. Jankovits László, Aranykor a Mohács előtti Magyarországon, Taurinus Stauromachiájának felépítéséhez, 74-82. Szilágyi András, Két humanista főpap a barokk kor emlékezetében, 83-98. Ács Pál, A szentek aluvása, Dévai Mátyás és a Patrona Hungariae-eszme protestáns bírálata, 99-111. Őze Sándor, Apokaliptika és nemzettudat a XVI. századi Magyarországon, 112-124. Imre Mihály, Cicero és/vagy Krisztus? A reformáció XVI. századi retorikáinak egyik dilemmája, 125-165. Kecskeméti Gábor, A németországi egyetemek retorikai kultúrája és magyarországi hatása a XVI-XVII. század fordulóján, Egy 1587. évi adat, 166-197. Bartók István, „Rhetoricati sumus" - Retorikafelfogások a régi magyar irodalomban, 198-211. Vígh Éva, A „virtutes elocutionis" etikai-retorikai kapcsolata a klasszicizmus olasz értekezés-irodalmában, 212-226. Knapp Éva, Egy ismeretlen irodalomelméleti munka a XVIII. század első feléből, Gyalogi János (?): De eloquentia sacra (1750), 227-264. Amedeo Di Francesco, A manierizmus kérdése - Klaniczay után, 265-286. Kovács Sándor Iván, „Magyar vitézeknek dicsőséggel földben temetett csontjai és azok nagy lelkeiknek árnyékjai", Retorika, religio, nemzettudat Zrínyi műveiben, 287-296. Szörényi László, Zrínyi és Vida, avagy a neolatin vergiliusi eposzmodell, 297-315. Nagy Levente, Retorika és nemzeti mártirológia a XVII. századi magyar eposzokban, 316-329. Jankovics József, Gyöngyösi István költészetének poétikai-retorikai forrásvidéke, 330-337. Szabó Péter, „Virtus vulnere viret", 338-358. Oláh Szabolcs, Az önszemlélet síkjai Bornemisza és Telegdi vitájában, 359-373. Hargittay Emil, Irodalomszemlélet Pázmány előszavaiban és könyvajánlásaiban, 374-383. Gábor Csilla, Elmélkedés - interkonfesszionális átjárás - nyelvi program, Három XVII. századi példa, 384-400. Fazakas Gergely, „Mesterségükben disputálok" vitája, Hitvitázó iratként értelmezhető-e Tolnai Dali János Váci P. Andrással polemizáló könyve?, 401-423. Csorba Dávid, Történelemfelfogás és írásértelmezés Csúzi Cseh Jakab prédikációiban, 424-437. Győri L. János, Nagyari József tábori prédikációi, 438-460. Tasi Réka, „én mondom igazsággal és nagy örömmel", Landovics István prédikációja Buda visszavételéről, 461-472. Petrőczi Éva, XVII. századi puritán szerzőink magyarságképe, 473-486. Szentpéteri Márton, Imperium Messiae, Háromságelvű világkép és a pánszofikus reformtörekvések nemzetfelettisége Erdélyben, 487-512. Paul Richárd Blum, Filozófia magyar nyelven: Bertalanffi Pál, Sartori Bernát és a XVIII. század egyetemi filozófiája, 513-529. Havas László, Anticiceronianizmus és antitacitizmus mint az európai nemzeti eszme egyik formálója, 530-550. Molnár Antal, A magyar ferencesek hódoltság-képe a XVIII. században a rendi történetírás és a prédikációk alapján, 551-562. Thimár Attila, „A történetiség boltozata képződik a tudományszak fölött", 563-576. Névmutató, 577-595

Korosztályos teniszezők irányváltoztatással való futásgyorsaságának és az ehhez kapcsolódó fizikai képességeknek a fejlesztése pliometrikus edzésmódszerrel

A kutatásunk célja volt, hogy megvizsgáljuk a 12 év alatti korosztályos teniszezőknél milyen változásokat okoz egy 4 hetes, alsó végtagokra irányuló pliometrikus edzésprogram a robbanékony első lépés, a rövidtávú felgyorsulási képesség, a robbanékony erő és az irányváltoztatással való futásgyorsaság teljesítményében. A vizsgálatban szereplő elit, fiú teniszezők egy vizsgálati (n=7; 11,3±0,8 év) és egy kontrollcsoportba (n=7; 11,1±0,7 év) lettek beosztva. A vizsgálati csoportnak a szokásos edzéseik mellett, egy 4 hétig tartó, pliometrikus edzésprogramot kellett végrehajtania. Ezzel ellentétben, a kontrollcsoportban lévő teniszezők, a szokásos edzéseiken kívül nem végeztek más jellegű edzéseket. Az edzésprogram előtt és után 5 méteres futásteszttel előre, jobbra és balra (robbanékony első lépés és rövidtávú felgyorsulási képesség), helyből távolugrással (alsó végtag robbanékony ereje) és Illinois teszttel (irányváltoztatással való futásgyorsaság) mértük fel a vizsgálati személyek fizikai képességeinek a szintjét. A vizsgálati csoportnál a helyből távolugrásnál nagyon nagy mértékű (t(6)=-5,91 p˂0,001; d=3,00), az Illinois teszt eredményeinél pedig nagy mértékű (t(6)= 10,30 p˂0,000; d=1,31), hatásnagysággal párosuló jelentős változást találtunk. Ezzel ellentétben az 5 méteres futásteszteknél nem találtunk jelentős fejlődést (p˃0,05). A kontrollcsoportnál egyik teszt eredményeiben sem találtunk szignifikáns változást (p˃0,05). Az eredményekből azt a következtetést vontuk le, hogy egy viszonylag rövid ideig tartó pliometrikus edzésprogram, kiegészítve a szokásos edzésekkel, hatékony ingert tud nyújtani az alsó végtag robbanékony erejének és az irányváltoztatással való futásgyorsaság növeléséhez a korosztályos teniszezőknél

The phosphoinositide-3-kinase isoform PI3Kβ regulates osteoclast-mediated bone resorption in humans and mice

L