High expression of ZNF703 independent of amplification indicates worse prognosis in patients with luminal B breast cancer

Peer reviewe

Evidence against PALB2 involvement in Icelandic breast cancer susceptibility

Several mutations in the PALB2 gene (partner and localizer of BRCA2) have been associated with an increased risk of breast cancer, including a founder mutation, 1592delT, reported in Finnish breast cancer families. Although most often the risk is moderate, it doesn't exclude families with high-risk mutations to exist and such observations have been reported. To see if high-risk PALB2-mutations may be present in the geographically confined population of Iceland, linkage analysis was done on 111 individuals, thereof 61 breast cancer cases, from 9 high-risk non-BRCA1/BRCA2 breast cancer families, targeting the PALB2 region. Also, screening for the 1592delT founder mutation in the 9 high-risk families and in 638 unselected breast cancer cases was performed. The results indicate no linkage in any of the high-risk families and screening for the 1592delT mutation was negative in all samples. PALB2 appears not to be a significant factor in high-risk breast cancer families in Iceland and the 1592delT mutation is not seen to be associated with breast cancer in Iceland

Genome-wide search for breast cancer linkage in large Icelandic non-BRCA1/2 families

Abstract Introduction: A significant proportion of high-risk breast cancer families are not explained by mutations in known genes. Recent genome-wide searches (GWS) have not revealed any single major locus reminiscent of BRCA1 and BRCA2, indicating that still unidentified genes may explain relatively few families each or interact in a way obscure to linkage analyses. This has drawn attention to possible benefits of studying populations where genetic heterogeneity might be reduced. We thus performed a GWS for linkage on nine Icelandic multiple-case non-BRCA1/2 families of desirable size for mapping highly penetrant loci. To follow up suggestive loci, an additional 13 families from other Nordic countries were genotyped for selected markers. Methods: GWS was performed using 811 microsatellite markers providing about five centiMorgan (cM) resolution. Multipoint logarithm of odds (LOD) scores were calculated using parametric and nonparametric methods. For selected markers and cases, tumour tissue was compared to normal tissue to look for allelic loss indicative of a tumour suppressor gene. Results: The three highest signals were located at chromosomes 6q, 2p and 14q. One family contributed suggestive LOD scores (LOD 2.63 to 3.03, dominant model) at all these regions, without consistent evidence of a tumour suppressor gene. Haplotypes in nine affected family members mapped the loci to 2p23.2 to p21, 6q14.2 to q23.2 and 14q21.3 to q24.3. No evidence of a highly penetrant locus was found among the remaining families. The heterogeneity LOD (HLOD) at the 6q, 2p and 14q loci in all families was 3.27, 1.66 and 1.24, respectively. The subset of 13 Nordic families showed supportive HLODs at chromosome 6q (ranging from 0.34 to 1.37 by country subset). The 2p and 14q loci overlap with regions indicated by large families in previous GWS studies of breast cancer. Conclusions: Chromosomes 2p, 6q and 14q are candidate sites for genes contributing together to high breast cancer risk. A polygenic model is supported, suggesting the joint effect of genes in contributing to breast cancer risk to be rather common in non-BRCA1/2 families. For genetic counselling it would seem important to resolve the mode of genetic interaction

High-resolution genomic and expression analyses of copy number alterations in HER2-amplified breast cancer

To access publisher full text version of this article. Please click on the hyperlink in Additional Links fieldINTRODUCTION: HER2 gene amplification and protein overexpression (HER2+) define a clinically challenging subgroup of breast cancer with variable prognosis and response to therapy. Although gene expression profiling has identified an ERBB2 molecular subtype of breast cancer, it is clear that HER2+ tumors reside in all molecular subtypes and represent a genomically and biologically heterogeneous group, needed to be further characterized in large sample sets. METHODS: Genome-wide DNA copy number profiling, using bacterial artificial chromosome (BAC) array comparative genomic hybridization (aCGH), and global gene expression profiling were performed on 200 and 87 HER2+ tumors, respectively. Genomic Identification of Significant Targets in Cancer (GISTIC) was used to identify significant copy number alterations (CNAs) in HER2+ tumors, which were related to a set of 554 non-HER2 amplified (HER2-) breast tumors. High-resolution oligonucleotide aCGH was used to delineate the 17q12-q21 region in high detail. RESULTS: The HER2-amplicon was narrowed to an 85.92 kbp region including the TCAP, PNMT, PERLD1, HER2, C17orf37 and GRB7 genes, and higher HER2 copy numbers indicated worse prognosis. In 31% of HER2+ tumors the amplicon extended to TOP2A, defining a subgroup of HER2+ breast cancer associated with estrogen receptor-positive status and with a trend of better survival than HER2+ breast cancers with deleted (18%) or neutral TOP2A (51%). HER2+ tumors were clearly distinguished from HER2- tumors by the presence of recurrent high-level amplifications and firestorm patterns on chromosome 17q. While there was no significant difference between HER2+ and HER2- tumors regarding the incidence of other recurrent high-level amplifications, differences in the co-amplification pattern were observed, as shown by the almost mutually exclusive occurrence of 8p12, 11q13 and 20q13 amplification in HER2+ tumors. GISTIC analysis identified 117 significant CNAs across all autosomes. Supervised analyses revealed: (1) significant CNAs separating HER2+ tumors stratified by clinical variables, and (2) CNAs separating HER2+ from HER2- tumors. CONCLUSIONS: We have performed a comprehensive survey of CNAs in HER2+ breast tumors, pinpointing significant genomic alterations including both known and potentially novel therapeutic targets. Our analysis sheds further light on the genomically complex and heterogeneous nature of HER2+ tumors in relation to other subgroups of breast cancer

Genomic subtypes of breast cancer identified by array comparative genomic hybridization display distinct molecular and clinical characteristics

Abstract Introduction Breast cancer is a profoundly heterogeneous disease with respect to biologic and clinical behavior. Gene-expression profiling has been used to dissect this complexity and to stratify tumors into intrinsic gene-expression subtypes, associated with distinct biology, patient outcome, and genomic alterations. Additionally, breast tumors occurring in individuals with germline BRCA1 or BRCA2 mutations typically fall into distinct subtypes. Methods We applied global DNA copy number and gene-expression profiling in 359 breast tumors. All tumors were classified according to intrinsic gene-expression subtypes and included cases from genetically predisposed women. The Genomic Identification of Significant Targets in Cancer (GISTIC) algorithm was used to identify significant DNA copy-number aberrations and genomic subgroups of breast cancer. Results We identified 31 genomic regions that were highly amplified in > 1% of the 359 breast tumors. Several amplicons were found to co-occur, the 8p12 and 11q13.3 regions being the most frequent combination besides amplicons on the same chromosomal arm. Unsupervised hierarchical clustering with 133 significant GISTIC regions revealed six genomic subtypes, termed 17q12, basal-complex, luminal-simple, luminal-complex, amplifier, and mixed subtypes. Four of them had striking similarity to intrinsic gene-expression subtypes and showed associations to conventional tumor biomarkers and clinical outcome. However, luminal A-classified tumors were distributed in two main genomic subtypes, luminal-simple and luminal-complex, the former group having a better prognosis, whereas the latter group included also luminal B and the majority of BRCA2-mutated tumors. The basal-complex subtype displayed extensive genomic homogeneity and harbored the majority of BRCA1-mutated tumors. The 17q12 subtype comprised mostly HER2-amplified and HER2-enriched subtype tumors and had the worst prognosis. The amplifier and mixed subtypes contained tumors from all gene-expression subtypes, the former being enriched for 8p12-amplified cases, whereas the mixed subtype included many tumors with predominantly DNA copy-number losses and poor prognosis. Conclusions Global DNA copy-number analysis integrated with gene-expression data can be used to dissect the complexity of breast cancer. This revealed six genomic subtypes with different clinical behavior and a striking concordance to the intrinsic subtypes. These genomic subtypes may prove useful for understanding the mechanisms of tumor development and for prognostic and treatment prediction purposes

Starfsábyrgðartryggingar: áhrif þeirra á sakarmat í skaðabótarétti

Í ritgerð þessari er fjallað um möguleg áhrif starfsábyrgðartrygginga á sakarmat í skaðabótarétti og sjónum er beint að starfsábyrgðartryggingum lögmanna og byggingarstjóra í því samhengi. Lögmenn og byggingarstjórar eru sérfræðingar, samkvæmt reglunni um sérfræðiábyrgð, og því er sakarmatið strangt og ábyrgð þeirra rík. Af þeim sökum hefur löggjafinn talið nauðsynlegt að lögfesta reglur um skyldu þeirra til að vera með gilda starfsábyrgðartryggingu. Ábyrgðartryggingar, þ.m.t. starfsábyrgðartryggingar, og skilmálar þeirra lúta reglum vátryggingaréttar en greiðsluskylda úr þeim verður fyrst virk ef vátryggingartaki veldur tjóni sem hann ber skaðabótábyrgð samkvæmt reglum skaðabótaréttarins. Ritgerðarefnið er nátengt báðum réttarsviðum og lögð áhersla á að draga fram samspil reglna á réttarsviðunum tveimur. Umfjöllunin skiptist í meginatriðum í fernt. Fjallað er um reglur skaðabótaréttar, grundvöll skaðabótaábyrgðar, sérfræðiábyrgð og framkvæmd sakarmatsins. Reglur vátryggingaréttar eru skoðaðar en lög um vátryggingarsamninga nr. 30/2004 og þau neytendaverndarsjónarmið sem búa að baki þeim. Vikið er að hlutverki og tilgangi starfsábyrgðartrygginga. Sérstök áhersla er lögð á ákvæði 44. – 45. gr. laganna en það eru sérákvæði um ábyrgðartryggingar, sem er ætlað að tryggja réttarstöðu tjónþola þegar tjónvaldur er ábyrgðartryggður. Þá er farið yfir starfsábyrgðartryggingar lögmanna og byggingarstjóra, sögulegan aðdraganda þeirra. Gildissvið vátryggingarskilmála vátryggingafélaganna eru skoðaðir í tengslum við ákvæði þeirra laga og stjórnvaldsfyrirmæla sem mæla fyrir um skyldu til að hafa gildar starfsábyrgðartryggingar. Skaðabótaábyrgð lögmanna og byggingarstjóra er reifuð og kannað er hvort tilvist starfsábyrgðartrygginga hafi einhver áhrif á sakarmat í dómum í skaðabótamálum sem voru höfðuð gegn lögmönnum og byggingarstjórum. Loks eru helstu niðurstöður rannsóknarinnar dregnar saman.This thesis examines if and whether professional liability insurances affect the assessment of culpability in tort law, with emphasis on the insurances of lawyers and construction managers. Lawyers and construction managers are professionals and courts have developed a more stringent assessment of culpability in these areas. Due to that fact, the Parlament has required such experts to have valid professional liability insurances. The insurance contracts are subject to insurance law. However, they are intended reimburse losses that these experts cause by negligent acts and the law of torts determines the tort liability. This thesis is heavily related to both insurance law and tort law and the main emphasis focuses on catching the interplay of these acts. The material is divided into four sections. The rules of tort law, namely the basis of tort liability, professional liability and the assessment of culpability in general, are examined. Then the rules of insurance law are examined and their aim to protect consumer rights. Articles 44 and 45 of the insurance contracts act no 30/2004 are given special attention, namely because they focus on entrusting the injured persons legal status when the tortfeasor enjoys a liability insurance. The historical background of lawyers and construction managers professional liability insurances is examined as well as the validity of the terms of insurances. The tort liability of lawyers and construction managers is discussed and it is examined, through case law, whether the existence of professional liability insurances affected the assessment of culpability. Finally, the results of the case law are concluded

Kortlagning erfðabrenglana með hjálp örflögutækni í brjóstaæxlum sjúklinga úr ættum með hækkaða tíðni meinsins

Brjóstakrabbamein er næst algengasta krabbamein í heiminum og greinist ein af hverju tíu konum í hinum vestræna heimi með sjúkdóminn á lífsleiðinni. Auk aldurs er fjölskyldusaga um brjóstakrabbamein einn helsti áhættuþátturinn sem staðfestur hefur verið. Tvö æxlisbæligen, BRCA1 og BRCA2, hafa verið einangruð og hefur verið sýnt fram á að kímlínustökkbreytingar í þeim auki áhættuna á að fá brjóstakrabbamein 10-20-falt. Samhliða þess konar stökkbreytingu sjást í æxlunum ummerki þess að samstæði mótlitningurinn hafi misst erfðaefnisbút sem innihélt heilbrigða eintak gensins, í samræmi við kenningu Knudson um tveggja þrepa æxlismyndun. Margar fjölskyldur eru með ættlægni sem ekki skýrist af BRCA1 eða BRCA2 en fram að þessu hafa engin fleiri gen með ámóta þýðingu fyrir ættlæg brjóstakrabbamein verið einangruð. Þessi rannsókn nýtir array-CGH (örflögutækni) til að finna magnbrenglanir litningshluta í æxlum og kortleggja hvaða litningssvæðisvæði sýna áþekka brenglun þegar meðlimir hverrar fjölskyldu eru bornir saman. Slík litningssvæði geta borið í sér gen sem ráða framvindu krabbameinsins og jafnvel orsaka ættlægnina en það er þá sannreynt frekar með erfðatengslaprófi. Sýni úr 131 æxli með ættlægni án kímlínubreytinga í BRCA1 eða BRCA2 voru tekin í örflöguskoðun og af þeim voru 61 úr 15 fjölskyldum með þrjú eða fleiri sýni. Fjögur svæði á litningi 16 reyndust hafa algengar magnbrenglanir í fimm fjölskyldum, nánar tiltekið í a.m.k. 19 af 23 æxlum. Tvö svæðanna eru með magnaukningu og eru á stutta armi litningsins (16p13.3 og 16p11.2), hin tvö sýna magntap og eru á langa arminum (16q21 og 16q23.2). Tengslagreining á völdum erfðamörkum í viðkomandi svæðum á litningi 16 sýndi ekki marktæk tengsl við brjóstakrabbamein í þessum fjölskyldum en í einni þeirra reyndust þær fimm konur sem fengið höfðu brjóstakrabbamein hafa erft sameiginlega setröð á 16q21. Með stikalausu fjölpunkta tengslaprófi á þeirri fjölskyldu fengust hámarkslodgildi 1,6 til 1,8. Í svæði sameiginlegu setraðarinnar er að finna SNP-erfðaþátt, rs3803662, sem nýlega var sýnt fram á að bæri erfðasamsætu með væg áhrif til brjóstakrabbameinsmyndunar. Þessi erfðaþáttur var greindur í viðkomandi fjölskyldu og líka hinum fjórum og reyndist ekki skýra þá háu tíðni brjóstakrabbameins sem finnst í fjölskyldunum. Annarsstaðar á litningi 16 (16p12) er að finna genið PALB2 sem sýnt hefur verið fram á að tengist brjóstakrabbameinsáhættu í Finnlandi. Það er staðsett í 10 cM fjarlægð frá svæðinu sem sýndi tíða magnaukningu á 16p11.2. PALB2 sýndi ekki marktæk erfðatengsl í íslensku fjölskyldunum. Rannsóknin í heild bendir til að ættlægnin sem skoðuð var stafi ekki af almennum áhrifum æxlisbæligens né gens sem af einhverjum orsökum kynni að einkennast af því að sjást magnbreytt í æxli.The Research Council of Iceland (RANNÍS), the Nordic Cancer Union, the Research Fund of Landspitali-University Hospital, The Icelandic association: "Walking for Breast Cancer Research" and the Memorial Fund of Bergthora Magnusdottir and Jakob Bjarnaso

Gjaldeyrishöft, áhrif og afnám

Mikil umræða hefur átt sér stað undanfarin ár um gjaldeyrishöft og hvernig því sé best háttað að afnema þau. Markmið þessarar ritgerðar er ætlað að skilgreina gjaldeyrishöft, skoða áhrif þeirra og hvort möguleiki sé fyrir hendi að afnema þau eins og staðan er í dag. Einnig verður farið yfir hvað þurfi að gera svo möguleikinn á afnámi sé til staðar. Gjaldeyrishöft er form hafta sem sett eru til að takmarka fjármagnsflutninga til og frá landi. Gjaldeyrishöftin voru sett á síðla árs 2008 og hafa að mörgu leyti skilað viðunandi árangri. Sem dæmi má nefna að fasteignaverð hefur hækkað, velta hlutabréfa hefur aukist, verðbólga hefur lækkað gengi krónu hefur styrkst og gjaldeyrisforði Seðlabanka hefur aldrei verið meiri. Þrátt fyrir það er talað um að gjaldeyrishöft séu skaðleg til lengri tíma litið. Ísland er aðildarríki að Evrópska Efnahagssvæðinu og í þeim samningum kveður á um að gjaldeyrishöft séu sett á sem skammtímalausn.. Helstu niðurstöður kveða á um að afnám gjaldeyrishafta sé ekki til staðar eins og staðan er í dag. Ástæða þess er sú að stórir gjalddagar erlendra lána eru fram undan. Gjaldeyrisforði Seðlabankans er ekki nægur fyrir þessum afborgunum. Við þessa gjalddaga bætist við það vandamál að enn hefur ekki fundist lausn á hvernig meðhöndla skuli þrotabú föllnu bankanna. Í þeim eru gífurlegar upphæðir í erlendri og íslenskri mynt sem ríkið gæti þurft að greiða út. Einnig þarf að draga verulega úr vægi aflandskróna í eigu erlendra aðila. Náist viðunandi samningar við þessum ofantöldu atriðum myndast raunhæfur möguleiki fyrir því að afnema gjaldeyrishöft. Það er svo undir stjórnvöldum komið að gæta þess að hagstjórn landsins auki trúverðugleika íslenska hagkerfisins svo óhóflegt magn fjármagns streymi ekki úr landi

Wingettó getraunaforrit

Lokaverkefni í samstarfi við Íslenska Getspá. Gamalt Windows gluggaforrit uppgfært í vefsíðu sem tengist við kerfi Íslenskrar Getspár

F-Prot GUI

Heildartexti lokaskýrslu. Prentuð útgáfa og öll fylgiskjöl á CD eru varðveitt í bókasafni HRVerkefnið fólst í því að búa til nýtt viðmótslag ofan á vírusvarnarvél F-PROT. Viðmótið er útfært í C# með WPF hugbúnaðarlíkaninu samkvæmt MVVM hönnunarmynstrinu. Stór hluti af verkefninu var að tryggja auðveldan tungumálastuðning og breytingar á tilföngum, þannig að endursöluaðili gæti auðveldlega útfært sitt eigið viðmót.Friðrik Skúlason eh