Inhibition of the Eukaryotic 80S Ribosome as a Potential Anticancer Therapy: A Structural Perspective.

Protein biosynthesis is a vital process for all kingdoms of life. The ribosome is the massive ribonucleoprotein machinery that reads the genetic code, in the form of messenger RNA (mRNA), to produce proteins. The mechanism of translation is tightly regulated to ensure that cell growth is well sustained. Because of the central role fulfilled by the ribosome, it is not surprising that halting its function can be detrimental and incompatible with life. In bacteria, the ribosome is a major target of inhibitors, as demonstrated by the high number of small molecules identified to bind to it. In eukaryotes, the design of ribosome inhibitors may be used as a therapy to treat cancer cells, which exhibit higher proliferation rates compared to healthy ones. Exciting experimental achievements gathered during the last few years confirmed that the ribosome indeed represents a relevant platform for the development of anticancer drugs. We provide herein an overview of the latest structural data that helped to unveil the molecular bases of inhibition of the eukaryotic ribosome triggered by small molecules

TEACHING THE RUSSIAN LANGUAGE AT THE LEVEL OF PROFESSIONAL EDUCATION AS A LINGUO-DIDACTIC PROBLEM

Abstract. The paper focuses on one of the most up-to-date issues in the sphere of the theory and methodology of teaching the Russian language – the theoretical grounding and practical elaboration of nationally oriented methods of teaching Russian as a foreign language. In our research work, we used such methods and techniques as analysis, observation, description, comparison, collation, and generalization. The results go as follows: despite the attempts made by linguodidacts in the last two decades, many problems remain unsolved. In particular, the methods of teaching the Russian language to foreign students studying music are least developed. It is found out that currently the specificity of preparing foreign students at the stages of preparatory and postgraduate professional education is not taken into accountproperly. It is proved that it is more efficient to pay more attention to communicative exercises that allow students to use professional lexis and terminology, compile two-language glossaries that are aimed to help students study terminology faster and in a more easy way. We believe that this study contributes to the field of linguodidactics and might be interesting to all those who teach Russian to Chinese students.Keywords: linguodidactics, Russian language, Chinese students, professional education, methodology ofteaching

Analysis of the application of a chemical method for preventing hydrate formation on the example of the Novo-Chaselskoye field

In the presented work, the possibility of preventing the formation of gas hydrates at the Novo-Chaselskoye field by means of metered methanol injection is considered. The current state of field development and information on reserves are presented. A method for calculating the amount of an inhibitor (methanol) required to prevent hydrate formation for Cenomanian gas is presented. As a result of the study, the amount of methanol consumption for hydrate-free well operation was calculated, the conditions and places of possible hydrate occurrence were analyzed, and the required amount of hydrate formation inhibitor was calculated to be supplied to the wellhead to prevent hydrate precipitation

Подход к интеграции разнородных источников медицинских данных на основе микросервисной архитектуры

Задача обработки медицинской информации в настоящее время в нашей стране и за рубежом решается посредством разнородных медицинских информационных систем, преимущественно локального и регионального уровней. Постоянно возрастающий объем и сложность накапливаемой информации наряду с необходимостью обеспечения прозрачности и преемственности обработки медицинских данных (в частности, к примеру, по бронхолегочным заболеваниям) в различных организациях требует разработки нового подхода к интеграции их разнородных источников. При этом важным требованием к решению поставленной задачи является возможность веб-ориентированной реализации, что позволит сделать соответствующие приложения доступными широкому кругу пользователей без высоких требований к их аппаратно-программным возможностям. В работе рассматривается подход к интеграции разнородных источников медицинской информации, который основан на принципах построения микросервисных веб-архитектур. Каждый модуль обработки данных может быть использован независимо от других программных модулей, предоставляя универсальную точку входа и результирующий набор данных в соответствии с принятой схемой данных. Последовательное выполнение этапов обработки предполагает передачу управления соответствующим программным модулям в фоновом режиме по принципу Cron. В схеме декларируется два вида схем данных – локальная (от медицинских информационных систем) и глобальная (для единой системы хранения), между которыми предусмотрены соответствующие параметры отображения по принципу построения XSLT-таблиц. Важной отличительной особенностью предлагаемого подхода представляется модернизация системы хранения медицинской информации, заключающейся в создании зеркальных копий основного сервера с периодической репликацией соответствующей информации. При этом взаимодействие между клиентами и серверами хранилищ данных осуществляется по типу систем доставки контента с созданием сеанса соединения между конечными точками по принципу ближайшего расстояния между ними, рассчитанного по формуле гаверсинусов. Проведенные вычислительные эксперименты над тестовыми данными по бронхолегочным заболеваниям показали эффективность предложенного подхода как для загрузки данных, так и для их получения отдельными пользователями и программными системами. В целом показатель реактивности соответствующим веб-ориентированных приложений был улучшен на 40% при стабильном соединении

Концепция единого пространства геомагнитных данных

Задача мониторинга параметров геомагнитного поля и его вариаций преимущественно решается сетью магнитных обсерваторий и вариационных станций, однако значимым препятствием при обработке и анализе получаемых таким образом данных наряду с их пространственной анизотропией являются пропуски (или полное отсутствие) достоверных значений и частичное несоответствие установленному формату. Неоднородность и аномальность данных исключает (существенно усложняет) возможность их автоматической интеграции и применения к ним инструментария для частотного анализа. Известные решения по интеграции разнородных геомагнитных данных базируются преимущественно на модели консолидации и лишь частично решают данную проблему. Получаемые в результате наборы данных, как правило, не соответствуют требованиям IAGA (International Association of Geomagnetism and Aeronomy — Международной ассоциации геомагнетизма и аэрономии), рекомендуемым к представлению результатов геомагнитных наблюдений. При этом пропуски во временных рядах устраняются известными средствами обработки геомагнитных данных путем исключения отсутствующих или аномальных значений из конечной выборки, что, очевидно, может привести как к потере актуальной информации о ходе изменения параметров геомагнитного поля и его вариаций, нарушению шага дискретизации, так и к неоднородности временного ряда. Предлагается подход к созданию единого пространства геомагнитных данных, основанный на комбинировании моделей консолидации и федерализации, включающий предварительную обработку исходных временных рядов с опционально доступной процедурой их восстановления и верификации, ориентированный на применение технологий облачных вычислений и иерархического формата с целью повышения вычислительной скорости обработки больших объемов данных и, как следствие, обеспечивающий получение пользователями более качественных и однородных данных

E-site drug specificity of the human pathogen Candida albicans ribosome

International audienceCandida albicans is a widespread commensal fungus with substantial pathogenic potential and steadily increasing resistance to current antifungal drugs. It is known to be resistant to cycloheximide (CHX) that binds to the E–transfer RNA binding site of the ribosome. Because of lack of structural information, it is neither possible to understand the nature of the resistance nor to develop novel inhibitors. To overcome this issue, we determined the structure of the vacant C. albicans 80 S ribosome at 2.3 angstroms and its complexes with bound inhibitors at resolutions better than 2.9 angstroms using cryo–electron microscopy. Our structures reveal how a change in a conserved amino acid in ribosomal protein eL42 explains CHX resistance in C. albicans and forms a basis for further antifungal drug development

Mechanism of ribosome shutdown by RsfS in Staphylococcus aureus revealed by integrative structural biology approach.

Funder: The Russian Government Program of Competitive Growth of Kazan Federal UniversityFor the sake of energy preservation, bacteria, upon transition to stationary phase, tone down their protein synthesis. This process is favored by the reversible binding of small stress-induced proteins to the ribosome to prevent unnecessary translation. One example is the conserved bacterial ribosome silencing factor (RsfS) that binds to uL14 protein onto the large ribosomal subunit and prevents its association with the small subunit. Here we describe the binding mode of Staphylococcus aureus RsfS to the large ribosomal subunit and present a 3.2 Å resolution cryo-EM reconstruction of the 50S-RsfS complex together with the crystal structure of uL14-RsfS complex solved at 2.3 Å resolution. The understanding of the detailed landscape of RsfS-uL14 interactions within the ribosome shed light on the mechanism of ribosome shutdown in the human pathogen S. aureus and might deliver a novel target for pharmacological drug development and treatment of bacterial infections

Aminoglycoside interactions and impacts on the eukaryotic ribosome

Aminoglycosides are chemically diverse, broad-spectrum antibiotics that target functional centers within the bacterial ribosome to impact all four principle stages (initiation, elongation, termination, and recycling) of the translation mechanism. The propensity of aminoglycosides to induce miscoding errors that suppress the termination of protein synthesis supports their potential as therapeutic interventions in human diseases associated with premature termination codons (PTCs). However, the sites of interaction of aminoglycosides with the eukaryotic ribosome and their modes of action in eukaryotic translation remain largely unexplored. Here, we use the combination of X-ray crystallography and single-molecule FRET analysis to reveal the interactions of distinct classes of aminoglycosides with the 80S eukaryotic ribosome. Crystal structures of the 80S ribosome in complex with paromomycin, geneticin (G418), gentamicin, and TC007, solved at 3.3- to 3.7-A resolution, reveal multiple aminoglycoside-binding sites within the large and small subunits, wherein the 6'-hydroxyl substituent in ring I serves as a key determinant of binding to the canonical eukaryotic ribosomal decoding center. Multivalent binding interactions with the human ribosome are also evidenced through their capacity to affect large-scale conformational dynamics within the pretranslocation complex that contribute to multiple aspects of the translation mechanism. The distinct impacts of the aminoglycosides examined suggest that their chemical composition and distinct modes of interaction with the ribosome influence PTC read-through efficiency. These findings provide structural and functional insights into aminoglycoside-induced impacts on the eukaryotic ribosome and implicate pleiotropic mechanisms of action beyond decoding

Eukaryotic Ribosome as a Target for Cardiovascular Disease

International audienceCardiovascular diseases have been associated with genetic variants and increased plasma level of the secreted protein PCSK9. In this issue of Cell Chemical Biology, Petersen et al. (2016) describe an inhibitor of PCSK9 secretion in human cells that, surprisingly, targets the 80S ribosome