Etude et développement de réactions d’alcynylation de nucléophiles et de clivage d’imides

La triple liaison carbone-carbone des alcynes est l’un des groupes fonctionnels les plus simples et anciens en chimie, ses réactions et transformations appartenant aux fondations de la chimie organique. En plus de son utilisation très développée en synthèse organique, la présence de cette fonction dans de nombreux produits naturels et molécules issues de divers domaines de la chimie comme la biochimie et la science des matériaux souligne son importance et sa polyvalence.Parmi toutes les classes d’alcynes, les alcynes hétérosubstitués représentent une classe particulièrement intéressante, la présence d’un hétéroatome sur la triple liaison menant à une forte polarisation de cette dernière et permettant d’effectuer des réactions hautement régio- et stéréo-sélectives souvent délicates au départ d’alcynes. C’est grâce à la mise au point de méthodes efficaces et générales pour leur préparation que l’utilisation en synthèse de ces composés a connu un essor fulgurant. Parmi toutes les voies de synthèse disponibles, l’utilisation d’acétylures de cuivre comme agents d’alcynylation pour la synthèse d’alcynes substitués par un atome d’azote ou de phosphore s’est révélée particulièrement efficace et facile à mettre en œuvre.Dans ce contexte, la première partie de ce travail s’est intéressée à l’étude de la chimiosélectivité de la réaction d’alcynylation de nucléophiles azotés et phosphorés par des acétylures de cuivre. Le but de cette étude est de mieux comprendre les paramètres influençant la réactivité des acétylures de cuivre vis-à-vis de divers nucléophiles et de développer un protocole visant à réaliser l’alcynylation sélective d’un nucléophile par rapport à un autre. Les analyses quantitatives ont été réalisées par RMN du 13C, méthode de choix pour l’analyse rapide et efficace de mélanges réactionnels complexes.Intéressés par le développement de nouvelles réactions basées sur la réactivité des acétylures de cuivre, nous nous sommes ensuite tournés vers l’étude de leur utilisation pour la formation de liaisons carbone-carbone. Cette stratégie représente une voie d’accès facile à diverses classes d’alcynes et une alternative intéressante aux méthodes existantes. Plus particulièrement, nous avons mis au point un protocole facile à mettre en œuvre pour la synthèse d’alcynes trifluorométhylés au départ d’acétylures de cuivre en conditions douces. Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet nous ont également amenés à développer une voie de synthèse pour la préparation d’allènamides trifluorométhylés.La dernière partie de ce travail s’est concentrée sur le développement d’une méthode efficace et générale pour le clivage d’imides. En effet, de nombreuses réactions couramment utilisées en synthèse organique produisent des imides, les réactions diastéréosélectives d’alkylation et d’aldolisation d’Evans étant sans aucun doute les exemples les plus emblématiques. Il est donc particulièrement important de pouvoir facilement transformer ces composés. Dans cette optique, nous avons développé un protocole basé sur l’utilisation de nucléophiles en présence de quantités catalytiques d’un acide de Lewis pour la transformation d’imides en une série de dérivées d’acides carboxyliques.Doctorat en Sciencesinfo:eu-repo/semantics/nonPublishe

Copper-Catalyzed Direct alpha-Peroxidation of Nitrogen Heterocycles

Functionalized, saturated nitrogen heterocycles form the core structures of many molecules that have an impact on our daily lives, including natural products and pharmaceuticals. An efficient and general method for the direct alpha-peroxidation of saturated nitrogen heterocycles is reported. Upon simple reaction with tert-butyl hydrogen peroxide in the presence of catalytic amounts of copper(II) chloride and 1,10-phenanthroline, a broad range of nitrogen heterocycles equipped with a 2-pyridyl directing group are readily peroxidized at room temperature to the corresponding stable hemiaminals with full regioselectivity. These hemiaminals were, moreover, shown to be remarkably efficient precursors of the corresponding iminium ions upon simple treatment with citric acid, enabling, overall, the introduction of a series of nucleophiles at the alpha position of the starting nitrogen heterocycles.info:eu-repo/semantics/publishe

Fishing with Copper Acetylides: Selective Alkynylation of Heteronucleophiles

Copper acetylides are readily available and especially convenient reagents for the alkynylation of a broad range of heteronucleophiles. Upon simple activation with molecular oxygen in the presence of suitable ligands and solvents, they readily transfer their alkyne moiety at room temperature, notably yielding a variety of nitrogen- and phosphorus- substituted alkynes. We report in this manuscript an extensive study of the chemoselectivity of this alkynylation based on quantitative 13C NMR analyses. With suitable ligand/solvent combinations, various phosphorus-based nucleophiles can be alkynylated with excellent levels of selectivity, even in the presence of a large excess of nitrogen-nucleophiles. This chemoselective alkynylation could be further extended to an even more challenging selective alkynylation of a nitrogen-nucleophile over another one, further highlighting the synthetic potential of copper acetylides as alkynylating agents that can selectively “fish” a nucleophile without affecting others.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Emerging Areas in Copper-Mediated Trifluoromethylations: Catalytic and Oxidative Processes

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Broadly Applicable Ytterbium-Catalyzed Esterification, Hydrolysis and Amidation of Imides

An efficient, broadly applicable, operationally simple and divergent process for the transformation of imides into arange of carboxylic acid derivatives under mild conditions is reported. By simply using catalytic amounts of ytterbium(III) triflate asa Lewis acid promoter in the presence of alcohols, water, amines or N,O-dimethylhydroxylamine, a broad range of imides aresmoothly and readily converted to the corresponding esters, carboxylic acids, amides and Weinreb amides in good yields. This methodnotably enables an easy cleavage of oxazolidinone-based auxiliaries.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

A Straightforward Entry to gamma-Trifluoromethylated Allenamides and their Synthetic Applications

gamma-Trifluoromethylated allenamides were obtained in good to excellent yields through a base-induced isomerization from the corresponding protected trifluoromethylated propargylic amines. The method, which simply required the treatment of the starting propargylic amines with sodium hydroxide in THF, was found to be fairly general and tolerates various alkyl and aryl substituents on the nitrogen atom and a range of protecting groups. The reactivity of the gamma-trifluoromethylated allenamides was explored and they were found to be excellent substrates for radical- and gold(I)-catalysed cyclizations yielding to fluoroalkylated nitrogen heterocycles.info:eu-repo/semantics/publishe

Efficient 'one-pot' methodology for the synthesis of novel tetrahydro-β-carboline, tetrahydroisoquinoline and tetrahydrothienopyridine derivatives

A simple and efficient 'one-pot' methodology was developed to generate a new series of tetrahydro-β-carboline (THBC), tetrahydroisoquinoline (THIQ) and tetrahydrothienopyridine (THTP) derivatives. The key step of the methodology is based on a Pictet-Spengler type cyclization of a reactive N-carbamyliminium ion. This methodology was applied to the synthesis of a library of 32 compounds with potential anti-tumoral activity. © 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Le Cuivre :un Métal Redoutablement Efficace en Synthèse Organique

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Convenient and Practical Alkynylation of Heteronucleophiles with Copper Acetylides

Copper acetylides, readily available reagents which are characterized by their lack of reactivity, can be simply activated by oxidation with oxygen in the presence of simple nitrogen ligands such as TMEDA or imidazole derivatives. Upon activation, these nucleophilic species undergo a formal umpolung and can transfer their alkyne subunit to a wide range of heteronucleophiles, including amides, oxazolidinones, imines, and dialkyl phosphites. This alkynylation, which provides one of the most practical entry to useful building blocks such as ynamides, ynimines, and alkynylphosphonates, proceeds under especially mild conditions and can be easily performed on a multigram scale.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

A Journey in the Chemistry of Ynamides: From Synthesis to Applications

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