Prevalence of Yersinia Species in the Ileum of Crohn's Disease Patients and Controls

Yersinia are common contaminants of food products, but their prevalence in the human gut is poorly documented. Yersinia have been implicated in Crohn's Disease (CD, an inflammatory bowel disease) however their role in CD is controversial. We performed highly sensitive PCR assays of specific sequences for the gyrB gene of Y. aldovae, Y. bercovieri, Y. enterocolitica, Y. intermedia, Y. mollaretii and the inv gene of Y. pseudotuberculosis. We analyzed a total of 470 ileal samples taken from 338 participants (262 CD patients and 76 controls) belonging to three independent cohorts. All patients and controls were phenotyped and genotyped for the main CD susceptibility variants: NOD2, ATG16L1, and IRGM. Yersinia were found in 7.7% of ileal samples (respectively 7.9 and 7.6% in controls and CD patients) corresponding to 10% of participants (respectively 11.8 and 9.5% in controls and CD patients). Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis and Y. intermedia were the most frequently identified species. The bacteria were more frequent in resected specimens, lymph nodes and Peyer's patches. Yersinia were no more likely to be detected in CD tissues than tissues from inflammatory and non-inflammatory controls. CD patients treated with immunosuppressants were less likely to be Yersinia carriers. In conclusion, this work shows that Yersinia species are frequently found at low levels in the human ileum in health and disease. The role of Yersinia species in this ecosystem should now be explored

Élaboration d'un score prédictif de la colectomie dans l'année suivant une colite aiguë grave compliquant une rectocolite hémorragique

Introduction. Definition criteria of acute severe ulcerative colitis (ASUC) are well established, as well as the treatment strategy after hospital admission. In contrast, there are few data regarding predictors of colectomy at hospital admission. Methods. All consecutive patients with ASUC treated with intravenous treatment and hospitalized in two French hospitals between 2002 and 2017 were included. Patients were followed until occurrence of colectomy or loss of follow-up. Cox survival analysis was performed and the independent risk factors identified by multivariate analysis were used to build a predictive score of colectomy. Results. A total of 270 patients with ASUC were included with a median follow-up of 30 months (interquartile range [IQR] 7 – 6.6) and the cumulative risk of colectomy at one year was 12.3% (IQR: 8.6 – 16.8). By multivariate analysis, previous treatment by anti-TNFs or thiopurines (Hazard ratio (HR): 3.86; CI 95% 1.82-8.18), presence of Clostridium difficile infection (HR: 3.73; CI95% 1.11-12.55), CRP level above 30mg/l (HR: 3.06; CI95% 1.11-8.43), and albumin level below 30 g/l (HR: 2.67; CI95% 1.205.92) were associated with an increased risk of colectomy within one year after admission. Based on a score included these four predictors, the cumulative risk of colectomy within one year was 0,0%, 9.4%, 10.6%, 51,2% and 100% in patients with a score of 0, 1, 2, 3 and 4 items respectively. Conclusion. Four predictors of colectomy within one year were identified. A score combining these predictors was highly predictive of the risk magnitude of colectomy within one year after admission. These findings need to be validated in a replicative cohort.Introduction. La définition et la prise en charge de la colite aiguë grave (CAG) compliquant la rectocolite hémorragique est aujourd’hui bien connue, mais il existe peu de données sur les facteurs prédictifs à l’admission de la colectomie. Matériels et méthodes. Tous les patients consécutifs ayant une CAG, recevant un traitement intraveineux et hospitalisés dans 2 centres français entre 2002 et 2017 ont été inclus. La date de censure était la date de colectomie ou des dernières nouvelles. Les facteurs prédictifs indépendants de colectomie ont été obtenus par un modèle de Cox puis ont été utilisés pour construire un score prédictif de colectomie dans l’année suivant la CAG. Résultats. Nous avons inclus 270 patients avec une durée médiane de suivi de 30 mois (Écart interquartile : 7 – 66) et un taux de colectomie à 1 an de 12,3% (EI : 8,6 – 16,8). Après analyse multivariée, l’exposition antérieure par thiopurines ou anti-TNFs (Hazard Ratio (HR) : 3,86, IC95% 1,82 – 8,18), une infection à Clostridium difficile (HR : 3,73, IC95% 1,11 – 12,55), un taux sérique de CRP supérieur à 30 mg/L (HR : 3,06, IC95% 1,11 – 8,43), et une albuminémie inférieure à 30 g/L (HR : 2,67, IC95% 1,20 – 5,92) étaient associés à un risque augmenté de colectomie dans l’année suivant la CAG. À partir d’un score basé sur ces 4 items, le risque de colectomie était de 0,0%, 9,4%, 10,6%, 51,2% et 100%, en présence respectivement de 0, 1, 2, 3, et 4 items. Conclusion. À partir de cette cohorte, nous avons identifiés 4 facteurs prédictifs de colectomie dans l’année suivant la CAG, pour constituer un score hautement prédictif de colectomie. Ces résultats nécessitent une cohorte de validation

Synthèse et évaluation pharmacologique de peptidomimétiques à structure indoliques antagonistes potentiels de la LHRH

Les analogues de la LHRH, aussi bien agonistes qu'antagonistes, peuvent être employés dans le traitement de nombreuses pathologies hormonodépendantes. Le développement d'antagonistes peptidomimétiques est un axe majeur de la recherche dans ce domaine. L'usage des antagonistes permet d'éliminer le phénomène de 'flare-up' observé chez les agonistes et la recherche de structures non peptidiques devrait conduire à la mise au point de médicaments utilisables par voie orale. Nous basant sur des études structurales de la LHRH et de ses analogues, nous avons conc u trois séries de molécules de structure indolique ou dérivée (pyrroloquinoléine), peptidomimétiques antagonistes potentiels de la LHRH. L'accès à ces structures a été envisagé par différentes stratégies regroupant la cyclisation de Fischer ainsi que plusieurs hétérocyclisations pallado-catalysées. L'activité des molécules a été évaluée par un test fonctionnel in vitro ainsi que par la mesure de l'affinité pour le récepteur à la LHRH.LHRH analogs, agonists as well as antagonists, can be used in the treatment of many hormone-dependant diseases. The development of peptidomimetic antagonists is a subject of major interest in this field. Agonist activity avoids the 'flare-up' effect observed with agonists and the non-peptidic structure research should lead to orally active drugs. Working from structural studies of LHRH and its analogs, we have synthesized three groups of indole-based compounds, potentially LHRH-antagonists. Access to these structures has been considered by several strategies including Fischer reaction and several palladium-catalyzed heterocyclization. The activity has been evaluated by a functional in vitro assay and by direct measure of affinity for the LHRH receptor.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Synthèse et évaluation pharmacologique de 3,6-diaryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones à activité insulinomimétique

La déméthylasterriquinone B1 est une molécule naturelle, non peptidique, récemment découverte, après screening, pour ses propriétés insulinomimétiques. C'est dans ce cadre que nous avons développé une stratégie de synthèse pour la préparation de 3,6-diaryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, analogues de ce composé. Ainsi, l'accès à ces benzoquinones peut-être envisagé à partir de 3-aryl-1-hydroxypropan-2-ones via des 4-aryl-6-arylméthylidène-3-hydroxypyrane-2,5-diones, produits provenant de la condensation de 4-aryl-3-hydroxypyrane-2,5-diones et de dérivés aromatiques formylés. Aussi, de nombreuses méthodes pour la synthèse des cétols et des aldéhydes aromatiques intermédiaires ont été étudiées dans ce mémoire. Les benzoquinones synthétisées ont été soumises à des tests in vitro, de phosphorylation du récepteur à insuline et de la protéine kinase B, molécule clé du signal de transduction de l'insuline. Les structures les plus actives ont été administrées, par voie orale, à des souris hyperglycémiques et hyperinsulinémiques. Les premiers résultats pharmacologiques confirment l'intérêt de ces molécules en tant qu'agents insulinomimétiques.Demethylasterriquinone B1 is a nonpeptidyl, small natural molecule, recently discovered, by screening, as an insulin mimetic agent. In this way, we have developped a synthetic method for the preparation of 3,6-diaryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, analogues of this compounds. The access to these benzoquinones may be envisaged from 3-aryl-1-hydroxypropan-2-ones via 4-aryl-6-arylméthylidène-3-hydroxypyrane-2,5-diones, products of condensation of 4-aryl-3-hydroxypyrane-2,5-diones and aromatic aldehydes. So, several methods for the synthesis of ketol and aldehyde intermediates were investigated in details in this work. The target benzoquinones were evaluated in vitro, on insulin receptor and protein kinase B phophorylation, a key molecule in the transduction signal of insulin. The most active structures were orally administrated to hyperglycemic and hyperinsulinemic mice. The first pharmacological results confirm the interest of such compounds as insulin mimetic agents.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

LE CHIEN (TROUBLES DU COMPORTEMENT ET TRAITEMENTS)

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Résurgence de la fièvre aphteuse en France en 2001 (aspects épidémiologiques et conséquences socio-économiques)

La résurgence de la fièvre aphteuse, maladie du bétail réputée contagieuse implique la mise en place d'une organisation mondiale de lutte, stricte et harmonieuse en raison de la menace d'un redoutable désastre socio-économique. Le renforcement de l'épidémiovigilance devant la montée des échanges illicites et des pratiques frauduleuses est primordial pour éviter de nouvelles épizooties. L'exemple de la crise européenne de 2001 a fait prendre conscience aux autorités sanitaires d'un risque aphteux omniprésent qui pourra être contrôlé par une évolution du système de lutte.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

OBESITE ET TRAITEMENTS

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AZOLES INHIBITEURS DE LA 14 ALPHA-DEMETHYLASE A ACTIVITE ANTIFONGIQUE ET/OU ANTILEISHMANIENNE (DOCTORAT (CHIMIE THERAPEUTIQUE))

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Productions végétales (étude des adjuvants agricoles, sécurité sanitaire et alternatives)

L'utilisation abusive des adjuvants en l'agriculture depuis plusieurs décennies a soulevée des inquiétudes : leur accumulation dans l'environnement ainsi que leurs effets sur la santé (animale et humaine) sont aujourd'hui au cœur des débats. Après avoir présenté ces adjuvants, la législation qui les encadre, nous exposerons leurs effets généraux sur la santé. L'étude de la toxicité (sur les abeilles, par exemple) d'un produit phytosanitaire constitue un travail complexe comme l'illustre celle de l'imidaclopride utilisé en enrobage des semences. Les inquiétudes soulevées par l'utilisation des ces substances ont modifié les pratiques agricoles depuis plusieurs années. Des méthodes alternatives de cultures (comme l'agriculture raisonnée ou biologique) se sont développées pour réduire l'emploi des produits phytosanitaires. Les organismes génétiquement modifiés sont aussi mis en avant pour limiter l'utilisation d'intrants.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

IMPLICATION DES PHOSPHOLIPASES A2 DE LEISHMANIA DANS L'INVASION ET LA SURVIE (CIBLE POTENTIELLE DE DERIVES DE LA 2-AMINO-4,6-DIMETHYLPYRIDINE)

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