Synthèse et évaluation pharmacologique de 3,6-diaryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones à activité insulinomimétique

Abstract

La déméthylasterriquinone B1 est une molécule naturelle, non peptidique, récemment découverte, après screening, pour ses propriétés insulinomimétiques. C'est dans ce cadre que nous avons développé une stratégie de synthèse pour la préparation de 3,6-diaryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, analogues de ce composé. Ainsi, l'accès à ces benzoquinones peut-être envisagé à partir de 3-aryl-1-hydroxypropan-2-ones via des 4-aryl-6-arylméthylidène-3-hydroxypyrane-2,5-diones, produits provenant de la condensation de 4-aryl-3-hydroxypyrane-2,5-diones et de dérivés aromatiques formylés. Aussi, de nombreuses méthodes pour la synthèse des cétols et des aldéhydes aromatiques intermédiaires ont été étudiées dans ce mémoire. Les benzoquinones synthétisées ont été soumises à des tests in vitro, de phosphorylation du récepteur à insuline et de la protéine kinase B, molécule clé du signal de transduction de l'insuline. Les structures les plus actives ont été administrées, par voie orale, à des souris hyperglycémiques et hyperinsulinémiques. Les premiers résultats pharmacologiques confirment l'intérêt de ces molécules en tant qu'agents insulinomimétiques.Demethylasterriquinone B1 is a nonpeptidyl, small natural molecule, recently discovered, by screening, as an insulin mimetic agent. In this way, we have developped a synthetic method for the preparation of 3,6-diaryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, analogues of this compounds. The access to these benzoquinones may be envisaged from 3-aryl-1-hydroxypropan-2-ones via 4-aryl-6-arylméthylidène-3-hydroxypyrane-2,5-diones, products of condensation of 4-aryl-3-hydroxypyrane-2,5-diones and aromatic aldehydes. So, several methods for the synthesis of ketol and aldehyde intermediates were investigated in details in this work. The target benzoquinones were evaluated in vitro, on insulin receptor and protein kinase B phophorylation, a key molecule in the transduction signal of insulin. The most active structures were orally administrated to hyperglycemic and hyperinsulinemic mice. The first pharmacological results confirm the interest of such compounds as insulin mimetic agents.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF