Modulation de la signalisation du Nerve Growth Factor par les Cavéolines 1 et 2

Le Nerve Growth Factor (NGF) est une neurotrophine qui conditionne la survie et la différenciation de certaines populations de neurones. La transduction du signal du NGF repose sur deux récepteurs transmenbranaires : le récepteur p75NTR, qui fixe toutes les neutrophines et le récepteur tyrosine kinase TrkA, spécifique du NGF. L'étude de la localisation précise de ces récepteurs montre qu'ils sont localisés dans des spécialisations structurales et biochimiques de la membrane plasmique enrichies en cholestérol et en glycosphingolipides, les microdomaines membranaires (rafts et cavéoles). Les cavéolines 1 et 2 sont des constituants des cavéoles, impliquées dans la régulation du trafic membranaire et dans la transduction du signal. Les cavéolines 1 et 2 exercent une modulation différentielle sur la signalisation du NGF. L'expression de cavéoline 1 inhibe l'arrêt de prolifération et la différenciation des cellules PC12 exposées au NGF. A l'inverse, l'expression de cavéoline 2 exerce un effet potentiateur sur la différenciation induite par le NGF et sur la survie cellulaire en présence de NGF. La cavéoline 1 est co-localisée avec TrkA à la surface cellulaire et dans l'endosome. Son effet inhibiteur sur la signalisation du NGF semble reposer d'une part sur une modification des paramètres de trafic cellulaire de TrkA, vraisemblablement en interférant avec la sortie des microdomaines membranaires et avec l'internalisation et, d'autre part, sur l'inhibition intracellulaire des effecteurs de TrkA, se traduisant par l'inhibition de la phosphorylation du facteur de transcription CREB et la non-induction de l'inhibiteur de cycle cellulaire p21wafI/CIPI. Les mécanismes de l'effet potentiateur de la cavéoline 2 sont en revanche moins évidents puisque la cavéoline 2 est restreinte à l'appareil de Golgi et ne se co-localise pas avec TrkA. Son effet potentiateur suggère l'existence d'un mécanisme de régulation négative de TrkA qui serait lui-m^eme inhibé par la cavéoline 2.LYON-ENS Sciences (693872304) / SudocSudocFranceF

Nerve Growth Factor Signaling from Membrane Microdomains to the Nucleus: Differential Regulation by Caveolins

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