Metabolomics, machine learning and immunohistochemistry to predict succinate dehydrogenase mutational status in phaeochromocytomas and paragangliomas

Phaeochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) are rare neuroendocrine tumours with a hereditary background inover one-third of patients. Mutations in succinate dehydrogenase (SDH) genes increase the risk for PPGLs and severalother tumours. Mutations in subunit B (SDHB) in particular are a risk factor for metastatic disease, further highlight-ing the importance of identifying SDHx mutations for patient management. Genetic variants of unknown signi-cance, where implications for the patient and family members are unclear, are a problem for interpretation. Forsuch cases, reliable methods for evaluating protein functionality are required. Immunohistochemistry for SDHB(SDHB-IHC) is the method of choice but does not assess functionality at the enzymatic level. Liquid chromatogra-phy–mass spectrometry-based measurements of metabolite precursors and products of enzymatic reactions providean alternative method. Here, we compare SDHB-IHC with metabolite proling in 189 tumours from 187 PPGLpatients. Besides evaluating succinate:fumarate ratios (SFRs), machine learning algorithms were developed to estab-lish predictive models for interpreting metabolite data. Metabolite proling showed higher diagnostic specicitycompared to SDHB-IHC (99.2% versus 92.5%, p = 0.021), whereas sensitivity was comparable. Application of machine learning algorithms to metabolite proles improved predictive ability over that of the SFR, in particular forhard-to-interpret cases of head and neck paragangliomas (AUC 0.9821 versus 0.9613, p = 0.044). Importantly, thecombination of metabolite proling with SDHB-IHC has complementary utility, as SDHB-IHC correctly classied allbut one of the false negatives from metabolite proling strategies, while metabolite proling correctly classied allbut one of the false negatives/positives from SDHB-IHC. From 186 tumours with conrmed status of SDHx variantpathogenicity, the combination of the two methods resulted in 185 correct predictions, highlighting the benets ofboth strategies for patient management

Mb. Wegener als Differenzialdiagnose zur Orbitaphlegmone nach FESS

Vorgestellt wird der Krankheits- und Therapieverlauf einer 43-jährigen Patientin die seit 6 Monaten an einer chronisch eitrigen Sinusitis litt. Nach mehrfachen antibiotischen Therapieversuchen sowie rezidivierender Schwellung und Rötungen infraorbital wurde auswärtig eine endonasale Pansinusoperation durchgeführt, wobei intraoperativ die Orbita akzidentiell eröffnet wurde. Postoperativ kam es zu einer Ausweitung der infraorbitalen Entzündung mit Exophthalmus, Doppelbildern und Visusverschlechterung. Bildmorphologisch zeigte sich eine Entzündung des orbitalen Gewebes ohne Anhalt für einen Abzess. Bei V.a. Orbitaphlegmone wurde die Orbita in unserer Klinik transnasal dekomprimiert und Gewebe zur mikrobiologischen Untersuchung eingeschickt. Trotz i.v. Antibiose kam es zu einer weiteren Befundverschlechterung. Die histologische Aufarbeitung ergab eine nekrotisierende Vasculitis, so dass der V.a. einen Mb. Wegener gestellt wurde. Nach Beginn der hochdosierten Prednisolontherapie kam es zu einem Rückgang der lokalen Entzündungsreaktion und zu einer Visusverbesserung. Die weitere Diagnostik und Therapie erfolgte in der Klinik für Rheumatologie wo sich die Verdachtsdiagnose eines Mb. Wegener bestätigte und eine Basistherapie mit Metothrexat eingeleitet wurde.Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an