Banlieue Nord: A Brief Contribution to How We Inhabit the North and How the North Inhabits Us

Beyond its many simplified representations such as cold, hostile, uninhabited, or unknown, the north reveals itself as a complex and multiple space of interwoven geographical, cultural, social, and conceptual dimensions. Influenced by world views, the power of maps and myths as well as the very relation to the landscape itself as one of extraction or attraction, humans subjectively apprehend these multiple norths. By dwelling in the northern lands through experience or imagination, ‘southerners’ and ‘northerners’ alike do not simply inhabit the north; they are in turn inhabited by it. Situated at the ‘gates of the north’ in subarctic Canada, the mono-industrial company town Fermont fits its town centre entirely under a single roof. Planned and commissioned in the 1970s by a mining company, the town’s Utopian purpose was to ‘make a society’ in an inhospitable climate, while serving the exploitation of the mine. Fermont’s case serves here as a laboratory to understand the complexities of the north in more general terms. At the crossroads of image-based practices and the humanities, this contribution engages with the question of how humans inhabit the north and how they are inhabited by it

Evaluierung neuer Prodrugprinzipien für Wirkstoffe mit Amidin- und Guanidinfunktionen

Anhand von in vivo und in vitro Studien wurden Theorien zu Prodrugprinzipien für Wirkstoffe mit Amidin- und Guanidinfunktion überprüft. Für die O-Succinyl-Amidoxim-Prodrugs war bereits eine Instabilität bei sauren pH-Werten bekannt. Um zu untersuchen, in welchem Ausmaß diese Hydrolyse die Bioverfügbarkeit beeinträchtigt, wurden die Prodrugs bei in vivo Bioverfügbarkeitsstudien mit Ratten in einer magensaftresistenten Kapsel appliziert, die zuvor entwickelt wurde. Vergleichend wurden die Prodrugs in einer basisch gepufferten Suspension verabreicht. Für Prodrugs des körpereigenen Stoffwechselintermediats N-Hydroxy-L-arginin (NOHA), welches eine Guanidinstruktur aufweist, konnte anhand von in vitro Studien gezeigt werden, dass die acetalische Struktur der Prodrugs erfreulich stabil gegenüber chemischer Hydrolyse ist. Außerdem konnten die Prodrugs mittels Inkubation mit verschiedenen Enzymquellen unter Abspaltung toxikologisch unbedenklicher Reste aktiviert werden. Um zeitgleich in einem Experiment den Beweis erbringen zu können, dass die NOHA-Prodrugs in Zellen aufgenommen, dort aktiviert und zu NO umgesetzt werden, wurde ein fluoreszenzmikroskopisches Imaging-Assay zur Bestimmung der intrazellulären NO-Freisetzung etabliert. Mit Hilfe dieser Methode konnte erfolgreich gezeigt werden, dass die Prodrugs 4 bis 8 in die Zellen aufgenommen und dort aktiviert werden, sodass grundsätzlich das Ziel einer Erhöhung des biologisch verfügbaren NO-Anteils erreicht wurde. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die Überführung von Amidinen und Guanidinen in Amidoxime bzw. N-Hydroxyguanidine mit anschließender O-Derivatisierung ein attraktives doppeltes Prodrugprinzip darstellt

Subjektive Bewertung der Helligkeit in Räumen mit unterschiedlichen Lichtfarben

Mit Hilfe der Bewertung durch die v(λ)-Kurve ist die Beleuchtungsstärke eine objektiv messbare Größe. Im Unterschied dazu ist die Helligkeit eine subjektive Lichtempfindung. Zur Bestimmung der v(λ)-Kurve werden Versuchspersonen am gleichen Ort abwechselnd zwei verschiedene Lichter gezeigt, die sich in Farbe und Helligkeit unterscheiden. Sie müssen die Helligkeit des Testlichts variieren, bis für sie kein Unterschied mehr zu sehen ist. Dabei macht man sich das Flimmerprinzip zu nutze: Die Farbverschmelzungsfrequenz liegt unterhalb der der Helligkeit. Wenn sich die Lichter mit einer Frequenz oberhalb der Farb- aber unterhalb der Helligkeitsverschmelzungsfrequenz abwechseln, dann sieht die Versuchsperson nur ein Helligkeitsflimmern bei einem Helligkeitsunterschied zwischen Test- und Vergleichslicht. Es wird ein heterochromatischer Vergleich auf einen quasi-isochromen zurückgeführt. Durch die Verwendung dieser Technik wird also nur die achromatische Komponente der Helligkeit bei der Messung der v(λ)-Kurve berücksichtigt. Kingsmith und Carden stellten fest, dass wenn die Frequenz, mit der die Lichter gezeigt werden, verringert wird (auf 1 Hz, sonst 25 Hz), wird eine Empfindlichkeitskurve mit drei Peaks gemessen, die in den Regionen der Maxima der Empfindlichkeitskurven der drei Zapfentypen des menschlichen Auges liegen. Fotios und Levermore folgern, dass bei der Definition der Beleuchtungsstärke wegen der Bewertung mit der spektralen Hellempfindlichkeitskurve die chromatischen Aspekte des Lichts nicht berücksichtigt wurden. Und das würde bedeuten, dass es einen Unterschied zwischen der subjektiv wahrgenommenen Helligkeit und der objektiv messbaren Beleuchtungsstärke gibt

Understanding the pathogenesis of immune checkpoint inhibitor-induced hepatitis

Background: Checkpoint inhibitors (CPIs) targeting cytotoxic T lymphocyte antigen- 4 (CTLA-4) and programmed cell death-1 (PD-1) are a novel class of cancer treatments, which stimulate anti-tumour immune responses. CPI treatment is frequently complicated by immune-related adverse events (irAE), including CPI- induced hepatitis (CPI-Hep), which represents one of the most common toxicities. This is a critical burden to treating malignancies, as CPI-related organ toxicities often require discontinuity of treatment and high-dose immunosuppression. This research aims to give insights into the underlying immunopathology of CPI-Hep and to highlight potential therapeutic pathways using both human samples and experimental models. Methods: Flow cytometry and gene expression assays were used for in-depth characterisation of phenotype, functionality and transcriptional immune-profile of peripheral monocyte and T cells in patients with CPI-Hep. Intra-hepatic immune cells were assessed by immunohistochemistry. Using C57BL/6 wild-type mice, stimuli of hepatic inflammation [e.g. toll-like receptor ligands (TLR-L)] in combination with CPI treatment were trialled for the induction of experimental CPI-Hep. In vivo mechanistic investigations of CPI-Hep were carried out in Rag2-/- and Ccr2rfp/rfp transgenic mice. Results: Human CPI-Hep is associated with an activated, tissue homing phenotype of peripheral CCR2highCCR7lowCD163high monocytes and HLA-DRhighICOShighTim- 3highCD8+ effector T cells with enhanced cytotoxicity. Liver biopsies mirrored the peripheral phenotype and revealed inflammatory clusters of CCR2+ macrophages with cytotoxic CD8+ T cells. In mice, co-administration of TLR9-L with CPIs mimicked human disease with mixed cytotoxic CD8+/CCR2+ monocyte/macrophage inflammatory aggregates and hepatocellular injury. In vivo investigation further revealed that CCR2+ monocytes are required for CD8+ T cell liver recruitment, while cytotoxic CD8+ T cells may play a role in mediating hepatocellular injury. Conclusions: This work provides the first characterisation of the pathogenesis of CPI- Hep and identifies CCR2-driven monocyte recruitment to the liver as potential target for therapeutic intervention to treat liver inflammation in this condition.Open Acces

Zu den Grundzuegen der Kriminalpolitik, die der BRD-Staat in der polizeilichen Kriminalitaetsbekaempfung unter der Fuehrung der SPD/ FDP-Regierung anstrebte

PBAF-S114/94(1)F4 / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekSIGLEDEGerman

The Role of Myeloid Cells in Hepatotoxicity Related to Cancer Immunotherapy

Drug-related hepatotoxicity is an emerging clinical challenge with the widening use of immunotherapeutic agents in the field of oncology. This is an important complication to consider as more immune oncological targets are being identified to show promising results in clinical trials. The application of these therapeutics may be complicated by the development of immune-related adverse events (irAEs), a serious limitation often requiring high-dose immunosuppression and discontinuation of cancer therapy. Hepatoxicity presents one of the most frequently encountered irAEs and a better understanding of the underlying mechanism is crucial for the development of alternative therapeutic interventions. As a novel drug side effect, the immunopathogenesis of the condition is not completely understood. In the liver, myeloid cells play a central role in the maintenance of homeostasis and promotion of inflammation. Recent research has identified myeloid cells to be associated with hepatic adverse events of various immune modulatory monoclonal antibodies. In this review article, we provide an overview of the role of myeloid cells in the immune pathogenesis during hepatoxicity related to cancer immunotherapies and highlight potential treatment options

The Role of Myeloid Cells in Hepatotoxicity Related to Cancer Immunotherapy

Drug-related hepatotoxicity is an emerging clinical challenge with the widening use of immunotherapeutic agents in the field of oncology. This is an important complication to consider as more immune oncological targets are being identified to show promising results in clinical trials. The application of these therapeutics may be complicated by the development of immune-related adverse events (irAEs), a serious limitation often requiring high-dose immunosuppression and discontinuation of cancer therapy. Hepatoxicity presents one of the most frequently encountered irAEs and a better understanding of the underlying mechanism is crucial for the development of alternative therapeutic interventions. As a novel drug side effect, the immunopathogenesis of the condition is not completely understood. In the liver, myeloid cells play a central role in the maintenance of homeostasis and promotion of inflammation. Recent research has identified myeloid cells to be associated with hepatic adverse events of various immune modulatory monoclonal antibodies. In this review article, we provide an overview of the role of myeloid cells in the immune pathogenesis during hepatoxicity related to cancer immunotherapies and highlight potential treatment options