IGF1 and insulin receptor single nucleotide variants associated with response in HER2-negative breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy with or without a fasting mimicking diet (BOOG 2013-04 DIRECT trial)

Simple Summary: Insulin and insulin-like growth factor 1 (IGF1) are metabolic hormones, which are often upregulated to stimulate proliferation in breast cancer. A fasting mimicking diet (FMD) targets insulin signaling pathway downregulation to hamper tumor growth. Genes encoding for the insulin receptors on the cell's surface contain genetic variation between patients, which can affect insulin receptor function and cellular response. Therefore, a group of 113 patients with HER2-negative breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy with or without a fasting mimicking diet were investigated. We found that two IGF1 receptor variants were associated with worse pathological response compared to the reference alleles, out of the 17 interrogated common variants. Additionally, two IGF1 receptor variants could interact negatively within the FMD group regarding radiological response. These results emphasize that genetic variation harbors predictive clinical relevance to optimize and personalize cancer therapy. Aim: We aimed to investigate associations between IGF1R and INSR single nucleotide variants (SNVs) and clinical response in patients with breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy with or without a fasting mimicking diet (FMD) from the DIRECT trial (NCT02126449), since insulin-like growth factor 1 (IGF1) and the insulin pathway are heavily involved in tumor growth and progression. Methods: Germline DNA from 113 patients was tested for 17 systematically selected candidate SNVs in IGF1R and INSR with pathological and radiological response. Results: IGF1R variants A > G (rs3743259) and G > A (rs3743258) are associated with worse pathological response compared to reference alleles p = 0.002, OR = 0.42 (95%CI: 0.24; 0.73); p = 0.0016; OR = 0.40 (95%CI: 0.23; 0.70). INSR T > C (rs1051690) may be associated with worse radiological response p = 0.02, OR = 2.92 (95%CI: 1.16; 7.36), although not significant after Bonferroni correction. Exploratory interaction analysis suggests that IGF1R SNVs rs2684787 and rs2654980 interact negatively with the FMD group regarding radiological response p = 0.036, OR = 5.13 (95%CI: 1.12; 23.63); p = 0.024, OR = 5.71 (95%CI: 1.26; 25.85). Conclusions: The IGF1R variants rs3743259 and rs3743258 are negatively associated with pathological response in this cohort, suggesting potential relevance as a predictive biomarker. Further research is needed to validate these findings and elucidate the underlying mechanisms and interaction with FMD.Metabolic health: pathophysiological trajectories and therap

Inventariserend veldonderzoek - proefsleuven Middendorp 21, Gieten gemeente Aa en Hunze (DR). Laagland Archeologie Rapport 481

Laagland Archeologie heeft op woensdag 1 juli 2020 een Inventariserend veldonderzoek - proefsleuven uitgevoerd aan de Middendorp 21 te Gieten, gemeente Aa en Hunze (DR). Op het terrein is eerder archeologisch onderzoek uitgevoerd: in oktober 2019 is er een bureauonderzoek en karterend booronderzoek uitgevoerd. Op basis van het uitgevoerde booronderzoek is de kans groot dat het plangebied archeologische grondsporen bevat uit de periode IJzertijd – Late-Middeleeuwen. Daarnaast vormt ook een oude akkerlaag een archeologisch spoor, dat het onderzoeken waard is. Geadviseerd is om een archeologisch vervolgonderzoek uit te voeren in de vorm van een proefsleuvenonderzoek; dit advies is door de bevoegde overheid overgenomen. Het proefsleuvenonderzoek, conform het KNA-protocol 4003, had tot doel gegevens te verkrijgen om de archeologische verwachting te toetsen en eventueel aanwezige vindplaatsen op te sporen en te waarderen. Op basis van de waardering kan de behoudenswaardigheid van de vindplaats binnen het plangebied worden vastgesteld. Tevens diende antwoord te worden gegeven op de in het Programma van Eisen opgestelde onderzoeksvragen. Samengevat zijn tijdens het onderzoek een aantal greppels, enkele paalsporen en enkele kuilen aangetroffen. De greppels hebben, op een enkele greppel na, een oost-westoriëntatie en lijken (perceels)greppels uit de Nieuwe tijd te zijn. Eén van de greppels komt overeen met een perceelsgreppel zoals aangegeven op kaarten vanaf het begin van de 20e eeuw, in een andere greppel is een fragment baksteen uit de Nieuwe tijd aangetroffen. De paalsporen en kuilen, in de zuidelijke helft van de werkput, zijn onder te verdelen in twee soorten: lichte wat vage sporen, waarin geen vondstmateriaal is aangetroffen, en wat meer donkere sporen waaruit bij één spoor een fragment handgevormd aardewerk is aangetroffen daterend grofweg Romeinse tijd – Vroege-Middeleeuwen. Een duidelijke structuur is uit de (paal)kuilen niet op te maken en de lichtere sporen kunnen mogelijk ook nog een natuurlijke genese hebben. De laag die tijdens het booronderzoek is geïnterpreteerd als een oude akkerlaag, bleek een wat meer geroerd eskdek te zijn. Er kan niet gesproken worden van een huisplaats of een deel van een nederzettingslocatie. De hoge verwachting zoals die op basis van het booronderzoek is bepaald kan daarom worden afgeschaald naar een lage verwachting. Op basis van de KNA-waarderingscriteria heeft de vindplaats een lage score en geldt daarom als niet behoudenswaardig. Daarom wordt door Laagland Archeologie B.V. geadviseerd om het bouwperceel vrij te geven met betrekking tot de geplande nieuwbouw. De archeologisch adviseur namens de gemeente Aa en Hunze, mevr. M. Montforts, heeft dit advies overgenomen en daarmee een selectiebesluit genomen namens het bevoegd gezag. Ongeacht dit selectiebesluit geldt er bij het aantreffen van archeologische toevalsvondsten de wettelijke meldingsplicht (artikel 5.10, Erfgoedwet). Meldingen dienen gedaan te worden bij de gemeente en de provincie

Bewoning uit de Midden-Bronstijd op de overgang van het strandwallenlandschap naar het Oer IJ-estuarium

In opdracht van Rijkswaterstaat West-Nederland Noord is in de periode juli tot oktober 2013 en in augustus 2014 een archeologisch onderzoek in Velsen uitgevoerd op de plaats waar tussen de A9 en A22 een calamiteitenboog wordt gerealiseerd. Bij het onderzoek zijn twee locaties met prehistorische boerderijen aangetroffen. Op beide locaties heeft vermoedelijk één boerderij gestaan. De boerderij op de noordelijk locatie is evenwel een of twee keer op bijna exact dezelfde plek herbouwd. De bewoningsactiviteit is te plaatsen in een ontwikkelde fase van de Midden-Bronstijd, de oudste huizen dateren op zuidelijke en noordelijke locatie uit ca. 1300-1250 v. Chr., de jongste fase op de noordelijke locatie is lastiger te dateren, maar kan in de periode 1200-1100 v. Chr. worden geplaatst. Zeker vanaf de Vroege Bronstijd is de kop van de strandwal die zich uitstrekt van Noordwijk via Noordwijkerhout, De Zilk, Overveen tot voorbij Velsen-Hofgeest in cultuur gebracht. De bewoning maakt in de Midden-Bronstijd onderdeel uit van een grootschalig cultuurlandschap dat zich langs de zuidoever van het Oer-IJ estuarium op lage duintjes en kwelderafzettingen uitstrekte van Haarlem en de huidige woonwijk Velserbroek tot aan Beverwijk-Broekpolder. Aanwezig zijn nederzettingslocaties, wegen, akkers en grafheuvels. Aan diverse paalkuilen van de huisplattegronden is onderzoek aan botanische macroresten, fossiel stuifmeel, hout en bot uitgevoerd. Daarnaast zijn ook de los verzamelde dierlijke botten bestudeerd. Aankoeksel op twee aardewerkscherven is geanalyseerd om het gebruik van de potten te achterhalen, helaas zonder veel resultaat. Ten slotte is pollenonderzoek uitgevoerd aan een veenlaag ter plaatse van de zuidelijke huislocatie, die bleek te dateren van ná de bewoning in de Bronstijd toen het landschap natter werd. De huizen lagen op kwelderafzettingen aan de ‘voet’ van de kop van de strandwal van Haarlem-Velsen. De bestaanseconomie van de bewoners reflecteert de ligging van de woonplaatsen op de overgang van het strandwallandschap naar het voormalige estuarium van het Oer IJ: het aardewerk was gedeeltelijk met schelpgruis verschraald, het voedsel bestond wat de viscomponent betreft deels uit zeevis. Er is een botfragment van een walvisachtige aangetroffen. Uit het archeozoölogisch onderzoek komt verder naar voren dat het vlees van rund, schaap/geit en varken is gegeten. De hond is aanwezig. Naast zoutwatervis (diklipharder) zijn in Velsen zoetwatervissen geconsumeerd. Over het consumeren van gevogelte is geen informatie verkregen. Het is mogelijk gebleken om meer inzicht te krijgen in de lokale voedseleconomie van de bronstijdbewoners van de boerderijen in Velsen. Zo verbouwden zij zowel naakte als bedekte gerst en mogelijk ook emmertarwe, en consumeerden zij beide graansoorten. Mogelijk gebruikten zij zaden van raapzaad voor oliewinning en verzamelden zij selderij als eetbare groente in de omgeving. De akkers waar de granen werden verbouwd bevonden zich naar alle waarschijnlijkheid deels op de hoge kwelder, en deels op de strandwal. De vruchtbaarheid van de akkers was goed. Boven de sporen uit de Bronstijd heeft zich veen gevormd. Daarbij is gebleken dat het veen zich heeft gevormd in een zeer nat milieu, waar oever- en moerasplanten, maar ook els een belangrijke rol speelden. Ook kon zich lokaal (hoog)veen met veenmos ontwikkelen. Het landschap was in deze periode relatief open, op de hogere strandwallen stonden diverse loofbomen en op de nattere plekken was els te vinden. Er zijn geringe aanwijzingen voor activiteit in de Late IJzertijd. Nadien is het veen in de Late Middeleeuwen deels afgegraven en bedekt geraakt met klei bij het ontstaan van het IJ en het Wijkermeer. Dit kleigebied is tenslotte ingepolderd (Velserbroekpolder)