A Guide to Targeting the Endocannabinoid System in Drug Design

The endocannabinoid system (ECS) is one of the most crucial systems in the human organism, exhibiting multi-purpose regulatory character. It is engaged in a vast array of physiological processes, including nociception, mood regulation, cognitive functions, neurogenesis and neuroprotection, appetite, lipid metabolism, as well as cell growth and proliferation. Thus, ECS proteins, including cannabinoid receptors and their endogenous ligands’ synthesizing and degrading enzymes, are promising therapeutic targets. Their modulation has been employed in or extensively studied as a treatment of multiple diseases. However, due to a complex nature of ECS and its crosstalk with other biological systems, the development of novel drugs turned out to be a challenging task. In this review, we summarize potential therapeutic applications for ECS-targeting drugs, especially focusing on promising synthetic compounds and preclinical studies. We put emphasis on modulation of specific proteins of ECS in different pathophysiological areas. In addition, we stress possible difficulties and risks and highlight proposed solutions. By presenting this review, we point out information pivotal in the spotlight of ECS-targeting drug design, as well as provide an overview of the current state of knowledge on ECS-related pharmacodynamics and show possible directions for needed research

Zależność pomiędzy rozkurczowym napełnianiem lewej komory a czynnością skurczową lewej komory w nadciśnieniu tętniczym

Wstęp: Problem czynników wpływających na rozkurczowe napełnianie lewej komory w nadciśnieniu tętniczym, a wśród nich czynności skurczowej lewej komory, pozostaje nadal nierozwiązany. Dotychczas nie ustalono, czy wskaźnik skracania włókien środkowej części ściany lewej komory (mFS), reprezentujący kurczliwość mięśnia sercowego, jest bardziej istotną determinantą zaburzeń czynności rozkurczowej lewej komory niż konwencjonalne wskaźniki funkcji wyrzutowej: frakcja wyrzutowa (EF) i frakcja skracania wsierdzia (FS). Celem pracy było porównanie zależności pomiędzy wskaźnikami rozkurczowego napełniania lewej komory a EF, FS i mFS, a także mFS skorygowanego do obciążenia następczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Materiał i metody: Badaniami objęto 100 osób, w średnim wieku 51,2 roku (46 mężczyzn i 54 kobiety), z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Z badania echokardiograficznego w prezentacji M obliczano wskaźniki funkcji wyrzutowej lewej komory: EF, FS i reprezentujący kurczliwość mięśnia sercowego mFS, następnie korygowany do naprężenia późnoskurczowego ściany lewej komory, przyjętego za miarę obciążenia następczego. Za pomocą 2-wymiarowego badania doopplerowskiego wyliczano następujące wskaźniki przepływu mitralnego: czas rozluźnienia izowolumetrycznego (IVRT), maksymalną prędkość fali wczesnego napełniania (E), maksymalną prędkość fali późnego napełniania (A), stosunek tych prędkości (E/A), czas deceleracji fali wczesnego napełniania (DTE), frakcję przedsionkową (AFF). Chorych podzielono na 2 grupy: z prawidłowym modelem napełniania lewej komory, gdzie jako kryterium przyjęto E/A ł 1, oraz z modelem napełniania odzwierciedlającym zaburzenia relaksacji, w którym E/A < 1. Wyniki: Nie zanotowano istotnych różnic w wartościach średnich wskaźników funkcji wyrzutowej lewej komory: EF i FS między dwoma badanymi grupami chorych. Natomiast wartości średnie mFS były istotnie niższe u chorych z upośledzoną relaksacją mięśnia lewej komory (p < 0,05). W analizie regresji liniowej nie wykazano zależności pomiędzy dopplerowskimi wskaźnikami przepływu mitralnego a EF i FS. Zanotowano natomiast istotną ujemną korelację pomiędzy IVRT a mFS (r = &#8211;0,2; p < 0,05) oraz istotną dodatnią korelację pomiędzy AFF a mFS (r = 0,2; p < 0,05). Analiza regresji wielokrotnej ujawniła, że wykazane wyżej zależności są niezależne od wieku, częstości serca, wskaźnika masy ciała i masy lewej komory. Wnioski: Rozkurczowe napełnianie lewej komory jest bardziej związane z kurczliwością mięśnia lewej komory niż z jej funkcją wyrzutową. (Folia Cardiol. 2003; 10: 327&#8211;333

Early predictors of adverse left ventricular remodelling after myocardial infarction treated by primary angioplasty

Background: Progressive left ventricular dilatation (PLVD) occurs after myocardial infarction (MI), and this may take place in the area of primary percutaneous coronary intervention (PCI). The factors predicting PLVD after primary PCI still need to be clarified. The aim of the study was to assess the prevalence and to define the baseline clinical and echocardiographic predictors of PLVD in patients with STEMI treated by primary PCI. Methods: Of the 90 patients initially selected for the study 88 (29 women and 59 men, mean age 67.1 &#177; 5.6 years) with first ST-elevation myocardial infarction (STEMI) treated with primary PCI were examined. Echocardiographic examination was performed in all patients at discharge (M1) and after 6 months (M2). The following factors influencing PLVD were evaluated: type of infarct-related artery (IRA), infarct size expressed as wall motion score index (WMSI) &#8805; 1.5, left ventricular end-diastolic volume index (LVEDVI) &#8805; 80 ml/m2, ejection fraction (EF) &#8804; 45%, restrictive pattern of transmitral flow, time to reperfusion, left ventricular mass index (LVMI) &#8805; 125 g/m2 and coronary risk factors. Results: The overall prevalence of PLVD (according to the criterion of 20% LVEDVI increase from M1 to M2) was 24%. Univariate regression analysis revealed that the following were the significant baseline M1 predictors of adverse PLVD: left anterior descending as IRA (relative risk: rr = 2.3, p < 0.05), WMSI &#8805; 1.5 (rr = 4.29, p < 0.005), EF &#8804; 45% (rr = 2.89, p < 0.005) and a restrictive pattern of transmitral flow (rr = 2.4, p < 0.01). Multivariate logistic analysis showed that the only independent determinant of PLVD was WMSI &#8805; 1.5. Conclusions: Both regional and global left ventricular systolic dysfunction indices as well as severe left ventricular diastolic abnormalities but not left ventricular dilatation at discharge are significant predictors of adverse cardiac remodelling after STEMI in patients treated with primary PCI. However the only independent determinant of PLVD was WMSI &#8805; 1.5 expressing the infarct size. (Cardiol J 2007; 14: 238-245

Wave intensity analysis

Analiza wave intensity (WI) jest narzędziem do kompleksowej oceny funkcji układu krążenia. WI jest iloczynem prędkości i ciśnienia krwi przepływającej przez tętnicę w kolejnych interwałach czasowych. Zintegrowane systemy ultrasonograficzne pozwalają w sposób nieinwazyjny wyznaczyć parametry WI oraz sztywności naczyń. Dane z analizy WI dostarczają jednocześnie informacji o funkcji skurczowej i rozkurczowej serca, o lokalnych warunkach przepływu i oporze w obwodowej części układu tętniczego, umożliwiając ocenę interakcji sercowo-naczyniowej (ventriculo-arterial coupling). W pracy przedstawiono przegląd piśmiennictwa z zakresu podstaw teoretycznych, metod pomiaru oraz zastosowania klinicznego analizy WI.Wave intensity (WI) analysis is a technique of global assessment of cardiovascular function. Wave intensity is a product of blood velocity and pressure measured over short time intervals. Integrated ultrasonographic systems enable noninvasive analysis of WI along with vascular stiffness parameters. Wave intensity parameters provide information on heart systolic and diastolic performance, local arterial flow conditions and peripheral resistance, thus allowing evaluation of ventriculo-arterial coupling. In this paper, we present review of publications concerning theoretical aspects, methods of measurements and clinical application of wave intensity analysis

Zależność pomiędzy rozkurczowym napełnianiem lewej komory a czynnością skurczową lewej komory w nadciśnieniu tętniczym

Wstęp: Problem czynników wpływających na rozkurczowe napełnianie lewej komory w nadciśnieniu tętniczym, a wśród nich czynności skurczowej lewej komory, pozostaje nadal nierozwiązany. Dotychczas nie ustalono, czy wskaźnik skracania włókien środkowej części ściany lewej komory (mFS), reprezentujący kurczliwość mięśnia sercowego, jest bardziej istotną determinantą zaburzeń czynności rozkurczowej lewej komory niż konwencjonalne wskaźniki funkcji wyrzutowej: frakcja wyrzutowa (EF) i frakcja skracania wsierdzia (FS). Celem pracy było porównanie zależności pomiędzy wskaźnikami rozkurczowego napełniania lewej komory a EF, FS i mFS, a także mFS skorygowanego do obciążenia następczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Materiał i metody: Badaniami objęto 100 osób, w średnim wieku 51,2 roku (46 mężczyzn i 54 kobiety), z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Z badania echokardiograficznego w prezentacji M obliczano wskaźniki funkcji wyrzutowej lewej komory: EF, FS i reprezentujący kurczliwość mięśnia sercowego mFS, następnie korygowany do naprężenia późnoskurczowego ściany lewej komory, przyjętego za miarę obciążenia następczego. Za pomocą 2-wymiarowego badania doopplerowskiego wyliczano następujące wskaźniki przepływu mitralnego: czas rozluźnienia izowolumetrycznego (IVRT), maksymalną prędkość fali wczesnego napełniania (E), maksymalną prędkość fali późnego napełniania (A), stosunek tych prędkości (E/A), czas deceleracji fali wczesnego napełniania (DTE), frakcję przedsionkową (AFF). Chorych podzielono na 2 grupy: z prawidłowym modelem napełniania lewej komory, gdzie jako kryterium przyjęto E/A ł 1, oraz z modelem napełniania odzwierciedlającym zaburzenia relaksacji, w którym E/A < 1. Wyniki: Nie zanotowano istotnych różnic w wartościach średnich wskaźników funkcji wyrzutowej lewej komory: EF i FS między dwoma badanymi grupami chorych. Natomiast wartości średnie mFS były istotnie niższe u chorych z upośledzoną relaksacją mięśnia lewej komory (p < 0,05). W analizie regresji liniowej nie wykazano zależności pomiędzy dopplerowskimi wskaźnikami przepływu mitralnego a EF i FS. Zanotowano natomiast istotną ujemną korelację pomiędzy IVRT a mFS (r = &#8211;0,2; p < 0,05) oraz istotną dodatnią korelację pomiędzy AFF a mFS (r = 0,2; p < 0,05). Analiza regresji wielokrotnej ujawniła, że wykazane wyżej zależności są niezależne od wieku, częstości serca, wskaźnika masy ciała i masy lewej komory. Wnioski: Rozkurczowe napełnianie lewej komory jest bardziej związane z kurczliwością mięśnia lewej komory niż z jej funkcją wyrzutową. (Folia Cardiol. 2003; 10: 327&#8211;333