Fluorinated/hydrogenated double-chain hybrid amphiphilic molecules : synthesis, dynamic of auto-association study and application to hydrophobic drugs transport

Ces travaux de thèse portent sur la conception de systèmes amphiphiles provenant de l’auto-association de nouveaux tensioactifs hybrides non ioniques fluorocarbonés–hydrocarbonés (F–H) à tête polaire PEGylée ou glucosylée. Ces tensioactifs sont capables de former différents types d’agrégats dans l’eau (micelles et vésicules) et pourraient servir pour l’encapsulation et la vectorisation de principes actifs hydrophobes.Nous avons mis au point une synthèse multi-étapes modulable d’un fragment hybride F–H à motif sérine qui est ensuite greffé à une tête polaire par réaction de chimie click, pour conduire aux tensioactifs hybrides F–H. Une étude détaillée de leurs propriétés d’auto-assemblage (i.e. cmc, nombre d’agrégation, taille et stabilité des agrégats) a été réalisée et a permis de préciser l’influence de la longueur des chaînes hydrophobes F–H et de la nature des têtes hydrophiles greffées (Glucose, PEGs) sur l’auto-association des tensioactifs. Ces résultats permettent une meilleure compréhension de la physico-chimie des agrégats qui permettra par la suite la sélection du (des) meilleur(s) candidat(s) pour une future encapsulation de principes actifs.Enfin, des essais préliminaires d’encapsulation du Paclitaxel (PTX), un agent anti cancéreux hydrophobe, ont été menés à l’aide d’un tensioactif candidat hybride PEGylée F8. Malgré de faibles doses de PTX encapsulées et un effet de burst-release rapide, des tests de viabilité cellulaire sur des lignées cancéreuses pulmonaires, ont permis de mettre en évidence le caractère biocompatible du vecteur seul et la conservation de l’activité pharmacologique du PTX dans la formulation micellaire.This thesis focused on the design of amphiphilic systems resulting from the self-association of new hybrid nonionic fluorinated/hydrogenated surfactants with a PEGylated or a glucose polar head. In water, these surfactants were found to form different types of stable aggregates, micelles for the PEG series and vesicles for the Glucose series, and thus could be used for the encapsulation and vectorization of hydrophobic drugs. We developed a versatile multi-step synthesis of an hybrid building block with a serine core which was then grafted to a polar head by a copper(I)-mediated azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) reaction to lead to the F–H hybrid surfactants. A thorough study of their self-assembly properties i.e. cmc, aggregation number, size and stability of the aggregates was carried out. We demonstrated that subtle changes in the chemical structure can change the nature and the size of the aggregates with the F6 PEG series forming rather small and compact micelles, those of the F8 PEG being larger and likely well-defined while the two Glucose compounds form vesicles. Finally, preliminary encapsulation trials of Paclitaxel (PTX), an hydrophobic chemotherapeutic agent, were carried out using a hybrid PEGylated surfactant from the F8 series. Despite low drug-loading and rapid burst-release, cell viability tests on pulmonary cancer lines showed that PEGylated F8 alone is biocompatible and that PEGylated F8/PTX formulation does not inhibit the activity of PTX in the micellar formulation

Molécules amphiphiles hybrides à chaines hydrogénées et fluorées : synthèse, étude de la dynamique d'auto-association et application au transport de principes actifs hydrophobes

This thesis focused on the design of amphiphilic systems resulting from the self-association of new hybrid nonionic fluorinated/hydrogenated surfactants with a PEGylated or a glucose polar head. In water, these surfactants were found to form different types of stable aggregates, micelles for the PEG series and vesicles for the Glucose series, and thus could be used for the encapsulation and vectorization of hydrophobic drugs. We developed a versatile multi-step synthesis of an hybrid building block with a serine core which was then grafted to a polar head by a copper(I)-mediated azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) reaction to lead to the F–H hybrid surfactants. A thorough study of their self-assembly properties i.e. cmc, aggregation number, size and stability of the aggregates was carried out. We demonstrated that subtle changes in the chemical structure can change the nature and the size of the aggregates with the F6 PEG series forming rather small and compact micelles, those of the F8 PEG being larger and likely well-defined while the two Glucose compounds form vesicles. Finally, preliminary encapsulation trials of Paclitaxel (PTX), an hydrophobic chemotherapeutic agent, were carried out using a hybrid PEGylated surfactant from the F8 series. Despite low drug-loading and rapid burst-release, cell viability tests on pulmonary cancer lines showed that PEGylated F8 alone is biocompatible and that PEGylated F8/PTX formulation does not inhibit the activity of PTX in the micellar formulation.Ces travaux de thèse portent sur la conception de systèmes amphiphiles provenant de l’auto-association de nouveaux tensioactifs hybrides non ioniques fluorocarbonés–hydrocarbonés (F–H) à tête polaire PEGylée ou glucosylée. Ces tensioactifs sont capables de former différents types d’agrégats dans l’eau (micelles et vésicules) et pourraient servir pour l’encapsulation et la vectorisation de principes actifs hydrophobes.Nous avons mis au point une synthèse multi-étapes modulable d’un fragment hybride F–H à motif sérine qui est ensuite greffé à une tête polaire par réaction de chimie click, pour conduire aux tensioactifs hybrides F–H. Une étude détaillée de leurs propriétés d’auto-assemblage (i.e. cmc, nombre d’agrégation, taille et stabilité des agrégats) a été réalisée et a permis de préciser l’influence de la longueur des chaînes hydrophobes F–H et de la nature des têtes hydrophiles greffées (Glucose, PEGs) sur l’auto-association des tensioactifs. Ces résultats permettent une meilleure compréhension de la physico-chimie des agrégats qui permettra par la suite la sélection du (des) meilleur(s) candidat(s) pour une future encapsulation de principes actifs.Enfin, des essais préliminaires d’encapsulation du Paclitaxel (PTX), un agent anti cancéreux hydrophobe, ont été menés à l’aide d’un tensioactif candidat hybride PEGylée F8. Malgré de faibles doses de PTX encapsulées et un effet de burst-release rapide, des tests de viabilité cellulaire sur des lignées cancéreuses pulmonaires, ont permis de mettre en évidence le caractère biocompatible du vecteur seul et la conservation de l’activité pharmacologique du PTX dans la formulation micellaire

Glycosylated Amphiphilic Calixarene‐Based Detergent for Functional Stabilization of Native Membrane Proteins.

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