successful antiviral treatment of chronic hepatitis c in patients with rare comorbidities two case reports

Abstract Antiviral therapy in patients suffering from chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rare comorbidities cannot be easily started, as it can reduce the likelihood of a good therapeutic response with an increased frequency of side effects. We report two patients presenting unusual comorbidities associated with chronic C hepatitis: one with the Ehlers-Danlos Syndrome (EDS), a rare genetic disease caused by a defect in collagen synthesis, the other one with the Charcot Marie Tooth (CMT) disease, an uncommon but severe form of demyelinating peripheral neuropathy. Both patients were successfully treated with pegylated Interfe-ron (Peg-IFN) and ribavirin (RBV) combined therapy, with the achievement of a sustained viral response (SVR) and a low occurrence of adverse effects. Up to now there are no reports of patients suffering from chronic C hepatitis associated with these uncommon but severe comorbidities treated with antiviral therapy. In conclusion, in such clinical situations, anti-HCV therapy may be started and tailored, especially if the patient is highly motivated and if optimal predictors of response (i.e. young age, favourable genotype and low baseline viraemia) do exist

svr 24 achievement two weeks after a tripled dose of daclatasvir in an hcv genotype 3 patient

Abstract Directly-acting antivirals (DAA) have changed the chronic hepatitis C virus (HCV) infection therapeutic scenario allowing virus eradication in more than 95% of patients, independently from the genotype, with 12 to 24-week treatment regimens. We describe a 51-year-old Pakistani man with a chronic HCV-genotype 3 (GT3a) infection with moderate liver fibrosis, who achieved sustained virological response (SVR) 24 after a tripled dose of Daclatasvir (DCV) taken erroneously associated to Sofosbuvir (SOF). The patient had a concomitant intestinal TB infection whose treatment had been delayed in order to firstly eradicate HCV to reduce the liver toxicity of anti-mycobacterial drugs. Thanks to the cultural mediator support, we explained to the patient the correct posology of each drug to take during the day consisting of 12 week SOF (400 mg daily) plus DCV (60 mg daily) regimen. He returned 13 days after for a programmed visit and we were surprised to learn that he had taken 3 pills of DCV (180 mg/daily) instead of one, thus ending DCV assumption after only 9 days while SOF was taken correctly. He complained no symptoms. We immediately performed blood test that showed alteration of lactate dehydrogenase, creatine phosphokinase, and creatin kinase MB activity. At day 15 we stopped SOF closely monitoring the patient. Blood test alterations returned normal after one week of treatment suspension, HCV viremia remained suppressed after 4, 12 and 24 weeks proving HCV eradication. If confirmed, these data could suggest that higher doses of DCV, if tolerated, might be employed in short-time HCV-GT3 treatment

The Impact of Tuberculosis among Immigrants: Epidemiology and Strategies of Control in High-Income Countries—Current Data and Literature Review

A significant reappearance of tuberculosis (TB) was observed in industrialized countries during the last two decades. This is due to the spread of HIV infection itself and to today\u27s migratory phenomenon as a consequence of wealth disparity, poverty, wars and political persecutions. This proportion is expected to increase and represents an important cause of the overall resurgence of the TB epidemic and drug‐resistant TB in Western Europe and the USA. TB is currently one of the leading causes of death worldwide and a health problem in high‐income countries. Although WHO global TB report 2015 with its “STOP TB” strategy has the goal to eliminate TB as a public health problem by 2050, TB shows no signs of disappearing despite some decline in high‐income countries. In order to intensify the fights against this deadly disease, further efforts should be aimed to improve examination/detection processes to accurately determine all kinds of TB, and how best to enhance TB control through a coordinated medical screening program of migrants for active TB. Migration in itself is not a definitive risk for TB. Stressful living condition, social isolation, poverty, political fear/persecution, and difficulties to access to health care can expose these individuals to the risk of TB infection during and after the migration process. This chapter aims to discuss and highlight all these issues

DESCRIZIONE DI 3 CASI DI EPATITE ACUTA C ITTERICA IN ADULTI IMMUNOCOMPETENTI AD EVOLUZIONE SPONTANEA FAVOREVOLE.

L'epatite acuta C, asintomatica nel 70-80% dei casi e, per questo, usualmente non diagnosticata, presenta un tasso elevato di cronicizzazione. Un trattamento precoce con alfa-interferon di 12-24 settimane previene la cronicizzazione nella maggioranza dei pazienti trattati. Tuttavia la tossicità della terapia non la rende sicura per tutti i pazienti. Descriviamo tre casi di epatite acuta C osservati presso il reparto di degenza e il Day-Hospital della nostra U.O.C negli ultimi 9 mesi. Si tratta di 2 F e 1 M di età compresa tra 40 e 50 anni, tutti senza segni di significativa immunocompromissione, esorditi con malessere, dispepsia e ittero. In 2 casi per la gravità dei sintomi è stato necessario un breve ricovero in degenza. Comorbosità: in tutti i casi osservati era presente comorbosità psichiatrica con prevalenti sintomi di tipo depressivo ed in 2 casi era già stato iniziato, da tempo, trattamento farmacologico. Le 2 donne avevano avuto nelle settimane precedenti l'esordio, rapporti sessuali non protetti con partner maschi tossicodipendenti affetti da Epatite Cronica C, non seguiti presso il nostro centro, il M , invece, riferiva rapporti sex promiscui non protetti e faceva uso sporadicamente sostanze illecite. Diagnosi: in tutti i casi non era stato controllato nei 6 mesi precedenti lo stato sierologico per HCV; tuttavia, in aggiunta al quadro clinico di epatite acuta, erano presenti, nei tre casi, ALT oltre 10 volte i limiti normali, iperbilirubinemia e segni di infezione da HCV (anticorpi e genoma), in assenza di altre cause, infettive e non, di danno epatico acuto. In tutti i casi si è assistito ad una evoluzione spontanea favorevole nei 4 mesi successivi alla diagnosi, con remissione dei sintomi, normalizzazione degli indici di danno epatico e negativizzazione dell'HCV-RNA. Conclusioni: all'alba di una nuova era per il trattamento dell'epatite C esiste ancora una prevalenza significativa di portatori in alcune categorie a rischio come i tossicodipendenti, che rappresentano una potenziale fonte di infezione per i partner sex, specie in caso di rapporti non protetti. I casi osservati recentemente presso la nostra UO, tutti adulti immunocompetenti, appartenenti ad una fascia di età sensibilizzata da tempo riguardo ai rischi del sesso non protetto, avevano tuttavia frequenti comportamenti ad alto rischio. Qualora l'evoluzione clinica non fosse stata favorevole, il trattamento con alfa-interferone di questi pazienti sarebbe stato più difficile a causa della loro "HCV-RNA

Successful antiviral treatment of chronic hepatitis C in patients with rare comorbidities. Two case-reports

Antiviral therapy in patients suffering from chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rare comorbidities cannot be easily started, as it can reduce the likelihood of a good therapeutic response with an increased frequency of side effects. We report two patients presenting unusual comorbidities associated with chronic C hepatitis: one with the Ehlers-Danlos Syndrome (EDS), a rare genetic disease caused by a defect in collagen synthesis, the other one with the Charcot Marie Tooth (CMT) disease, an uncommon but severe form of demyelinating peripheral neuropathy. Both patients were successfully treated with pegylated Interfe-ron (Peg-IFN) and ribavirin (RBV) combined therapy, with the achievement of a sustained viral response (SVR) and a low occurrence of adverse effects. Up to now there are no reports of patients suffering from chronic C hepatitis associated with these uncommon but severe comorbidities treated with antiviral therapy. In conclusion, in such clinical situations, anti-HCV therapy may be started and tailored, especially if the patient is highly motivated and if optimal predictors of response (i.e. young age, favourable genotype and low baseline viraemia) do exist

Successful antiviral treatment of chronic hepatitis C in patients with rare comorbidities. Two case-reports

Antiviral therapy in patients suffering from chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rare comorbidities cannot be easily started, as it can reduce the likelihood of a good therapeutic response with an increased frequency of side effects. We report two patients presenting unusual comorbidities associated with chronic C hepatitis: one with the Ehlers-Danlos Syndrome (EDS), a rare genetic disease caused by a defect in collagen synthesis, the other one with the Charcot Marie Tooth (CMT) disease, an uncommon but severe form of demyelinating peripheral neuropathy. Both patients were successfully treated with pegylated Interferon (Peg-IFN) and ribavirin (RBV) combined therapy, with the achievement of a sustained viral response (SVR) and a low occurrence of adverse effects. Up to now there are no reports of patients suffering from chronic C hepatitis associated with these uncommon but severe comorbidities treated with antiviral therapy. In conclusion, in such clinical situations, anti-HCV therapy may be started and tailored, especially if the patient is highly motivated and if optimal predictors of response (i.e. young age, favourable genotype and low baseline viraemia) do exist

IL DOSAGGIO DELLA RIBAVIRINA NEL TRATTAMENTO DELL’EPATITE CRONICA C INTERFERON-FREE TRAMITE TDM (THERAPEUTIC DRUG MONITORING).

Premessa: nel trattamento di HCV, la ribavirina (RBV) è un farmaco cardine, anche in associazione ai nuovi antivirali (DAAs: Direct Antiviral Agents) specie nei soggetti cirrotici o experienced. La RBV agisce come antivirale diretto e indiretto, condividendo anche alcuni bersagli dei DAAs (è attiva su NS5B come il sofosbuvir). Ha un ampio volume di distribuzione, lunga emivita (300 h dopo somministrazioni multiple), eliminazione per via renale e raggiunge lo steady state dopo circa 4 settimane. Tuttavia, il meccanismo d’azione, la farmacocinetica e la farmacodinamica non sono ancora del tutto chiari. Non ci sono chiare indicazioni sul dosaggio pro kg del farmaco e sulla concentrazione ematica allo steady state da raggiungere per ottenere l’efficacia terapeutica ed evitarne la tossicità. Secondo alcuni studi, le concentrazioni ematiche sarebbero influenzate da sesso, età, filtrato renale (GFR), BMI; il grado di anemizzazione, inoltre, correlerebbe con le concentrazioni ematiche di RBV. E’ riportato che concentrazioni ematiche > 2000 ng/mL aumentino l’efficacia del trattamento antivirale, mentre, oltre i 3500 mg/mL, la tossicità supera il beneficio. Obiettivo: 1) valutare tramite TDM (therapeutic drug monitoring) le concentrazioni ematiche di RBV e la correlazione con dose pro kg, GFR, età, sesso, BMI, anemizzazione in 10 soggetti in terapia con in nuovi DAAs e RBV da ≥ 4 settimane che assumevano RBV per os frazionata in due dosi giornaliere; 2) stabilire il dosaggio pro kg ottimale per ogni paziente (TDM RBV target: 1250-3000 ng/ml). Risultato: 2 maschi e 8 femmine, nessuno dei quali con alterazioni dell’assorbimento intestinale; range età, 47-77 anni, 8/10 con fibrosi F4 secondo Metavir; BMI, 18.5-39 kg/m2; GFR: 45-167 ml/min; RBV pro kg somministrata: 6-17 mg/kg/die. Calo di emoglobina (Hb) registrato in corso di terapia: 0.9-4.4 g/dl. Il TDM della RBV ha dato risultati ampliamente eterogenei (range: 1270-7130 ng/ml), senza una chiara correlazione con il dosaggio di RBV pro kg, sesso, età, filtrato renale e BMI. Non è stata chiara la correlazione del calo di Hb con il TDM della RBV. 3 pazienti hanno presentato TDM RBV > 3000 ng/ml, assumendo rispettivamente RBV a 8, 12 e 13 mg/kg/die. Il target terapeutico è stato raggiunto dimezzando o riducendo ad un terzo la dose (dose pro kg di 4, 6.5 e 4 mg, rispettivamente). L’esiguità dei numeri non ha permesso di effettuare l’analisi statistica. Conclusioni: La concentrazione ematica di RBV non sembra correlare con la dose somministrata pro kg, rendendo così difficile stabilire la dose adeguata al paziente. Non è chiaro se il grado di anemizzazione possa essere assunto come indice indiretto delle concentrazioni ematiche di RBV. La valutazione del TDM può essere utile per valutare il dosaggio efficace di RBV

RIATTIVAZIONE DI EPATITE B OCCULTA AD ALTA CARICA VIREMICA ED AD ESORDIO TARDIVO DOPO IMMUNOCHEMIOTERAPIA COMPRENDENTE RITUXIMAB IN PAZIENTE AFFETTA DA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA.

Introduzione: La riattivazione da HBV si può verificare in corso di terapie immunosoppressive, specie se prevedono rituximab che induce una deplezione dei linfociti B severa e prolungata. Il rischio di riattivazione di HBV nei pazienti ematologici sottoposti a trattamento immunosoppressivo è del 4.5%, mentre il tasso di mortalità raggiunge il 50%. La riattivazione di HBV si può verificare durante o, più frequentemente, dopo l’interruzione del trattamento immunosoppressivo, può essere asintomatica, ma anche determinare quadri di epatite fulminante. Alcuni studi correlano l’asintomaticità e la presenza di elevata carica virale con l’immunosoppressione e la neutropeniaww. Il trattamento della riattivazione del virus B prevede farmaci antivirali ad alta barriera genetica quali entecavir (ETV) o tenofovir (TDF). In alcuni casi si rende necessario l’utilizzo di entrambi per ottenere la remissione di HBV. Caso clinico: Donna di 61 anni, con diagnosi di LLC, veniva trattata (2012-2013) con rituximab, fludarabina e ciclofosfamide, con ultima somministrazione in Maggio 2013, con completa remissione del quadro. La paziente era stata sottoposta a screening per HIV e HCV (risultati negativi) e per HBV, da cui era emersa la sola positività di HBcAb. Durante l’immunochemioterapia, non era stata somministrata profilassi con lamivudina, ma i livelli di transaminasi venivano periodicamente controllati (all’ingresso ALT 9 UI/L). In corso di trattamento, il profilo epatico si manteneva nella norma, ma 13 mesi dopo il termine dell’immunochemioterapia (giugno 2014), veniva riscontrato un incremento delle transaminasi (ALT 236 UI/L e AST 391 UI/L). Si ricercava quindi l’HBV DNA che mostrava il valore di 54641824 UI/mL. La paziente presentava un quadro sierologico di epatite acuta (HBsAg positivo pari a 240,74 UI/mL, HBeAg positivo, HBeAb ed HBsAb negativi). Si diagnosticava quindi riattivazione di epatite B occulta e si iniziava terapia con TDF, 245 mg/die. Per l’incremento dei valori transaminasiemici, si decideva quindi di aggiungere ETV, 0.5 mg/die. Nel corso della riattivazione di HBV con la suddetta terapia era presente una neutropenia lieve e stabile (in media 2250 neutrofili/mmc). A settembre 2014 le transaminasi si normalizzavano, mentre la viremia era ancora presente (HBV DNA 624 UI/mL) e si negativizzava dopo 6 mesi (dicembre 2014) di trattamento con di TDF ed ETV. La paziente è tuttora in terapia, in attesa di sieroconversione con titolo anti-s protettivo e stabile. Conclusioni: Nel caso descritto, la riattivazione di HBV si è presentata tardivamente, asintomatica, ma con elevata viremia ed in presenza di neutropenia lieve. La terapia è stata quella di combinazione ETV+TDF per un’iniziale peggioramento laboratoristico in corso di terapia col solo TDF. Ciò nonostante e probabilmente a causa dell’elevato titolo viremico, la negativizzazione di HBV DNA è stata raggiunta solo dopo 6 mesi. FIGURE: Figura 1. Andamento temporale dei valori sierici di ALT, HBsAg e HBV DNA 13 mesi dopo immunochemioterapia

ERITEMA DI BAZIN E TB LINFONODALE: UN LUNGO PERCORSO DIAGNOSTICO

PREMESSA: L’eritema induratum di Bazin è una rara condizione clinica cronica caratterizzata da noduli sottocutanei dolorosi, con tendenza all’ulcerazione, recidivanti, a carico delle gambe, prevalente nel sesso femminile, che pare essere associata ad una reazione di ipersensibilità ad antigeni micobatterici e quindi a pregressa infezione tubercolare. OBIETTIVO: Descriviamo il caso di una donna di 76 anni, affetta da grave obesità, ipertensione arteriosa e coxartrosi, che giungeva alla nostra osservazione nel Gennaio 2011 per recidiva di Eritema di Bazin diagnosticato in altro centro (biopsia cutanea delle lesioni agli arti inferiori), come dermatite granulomatosa gigantocellulare. Dal 2006, la paziente aveva effettuato 3 cicli di terapia antitubercolare (2006: Isoniazide (INH) + Etambutolo (EMB) per 6 mesi; 2008 Pirazinamide (PZA)+Rifampicina (RMP)+ EMB+ INH interrotto per intolleranza a RMP; 2009, INH+ Prulifloxacina+ EMB per 5 mesi) a dosaggi adeguati, con risoluzione temporanea del quadro e recidiva al termine di ogni ciclo. All’ingresso nel nostro DH, la paziente presentava lesioni nodulari eritematose dolorabili ed edemi improntabili alle gambe bilateralmente, in assenza di sintomi sistemici. La restante obiettività era nei limiti. L’anamnesi familiare era positiva per TB (padre deceduto per TB polmonare). Gli esami di laboratorio, peraltro nei limiti, mostravano lieve rialzo di PCR (1.80 mg/dl) e positività ad alto titolo (1:640) di Anticorpi anti-Nucleo. I markers neoplastici, le sierologie per HBV, HCV, HIV e test IGRA erano negativi. Nel tentativo di confermare la diagnosi di Eritema di Bazin, si sottoponeva la paziente a biopsia cutanea (che confermava il precedente quadro istologico, con negatività degli esami microbiologici per ricerca di micobatteri), e a TC del torace con riscontro di nodularità periferica polmonare sinistra, su cui non si eseguiva campionamento trans-toracico per le sue piccole dimensioni. La fibrobroncoscopia risultava negativa per cellule atipiche e agli esami microbiologici. Dopo l’esecuzione, per ulteriore approfondimento, di PET total body che documentava “iperaccumuli confluenti ascellari profondi a sinistra”, si procedeva a biopsia linfonodale, con successiva diagnosi istologica di TB linfonodale (esame microscopico e colturale negativo). RISULTATI: La diagnosi di Eritema di Bazin, sulla base dei dati rilevati, veniva da noi confermata, come espressione di una risposta immunologica secondaria a TB linfonodale (benché non dimostrata dall’isolamento colturale). Veniva pertanto instaurata terapia antitubercolare a 4 farmaci con INH, PZA, EMB e levofloxacina (LVF) nella fase di induzione (2 mesi) passando a 2 farmaci (INH+ LVF) nella fase di mantenimento, associata per alcuni periodi a terapia steroidea sistemica, con remissione totale del quadro clinico. CONCLUSIONE: L’eritema di Bazin, benché raro, deve essere sospettato in presenza di lesioni cutanee nodulari croniche e differenziato da quadri clinici similari (es. eritema nodoso, panniculite lupica). A differenza dalla TB cutanea, non vi sono bacilli nelle lesioni. In questi casi è importante ricercare la TB sottostante ed intraprendere la terapia specifica associata a corticosteroidi, che spesso può essere prolungata anche per 9-12 mesi per la lenta risoluzione delle lesioni

Unusual Mycoplasma detection in PBMCs of patients with underfined fever.

BACKGROUND AND AIM Infections by Mycoplasma and Chlamydia represent a challenge for the clinician, because of the changing clinical expression and the potential pathological sequelae. The routine microbiological investigations do not always provide elements for definitive diagnosis. We retrospectively evaluated Mycoplasma and Chlamydia spp. in sera and in blood specimens from patients with fever as main symptom in the absence of other clinical or laboratory signs indicating the presence of direct or indirect causal organism. METHODS Serum and PBMC specimens were collected from 34 immunocompetent patients between the ages of 17 and 39 years (mean age, 28•1 years), who attended our outpatient clinic (years 2004-09) because of persistent fever, but pulmonary function test and radiography negative or not significant. Specific serum anti-Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia Spp antibodies searched with commercial kits (M. pneumoniae IFA IgM/IgG, Delta Biologicals, Italy; Chlamydophila pneumoniae - Cp Quant IgA/G, Eurospital, Trieste, Italy), were based on M. pneumoniae FH strain (ATCC 15531) cultured in McCoy cells and on purified EB, for C. pneumoniae. For molecular techniques, PBMCs were preliminary screened by PCR for DNA Mycoplasma genus (MGSO/GPO1) and positive results were then analyzed with species-specific primers for human Mycoplasmas. C. pneumoniae and C. trachomatis, were investigated by n-PCR using primers able to amplify fragment 16s rRNA and MOMP genes. The specific products obtained, were confirmed by sequencing with ABI PRISM 3130 DNA Sequencer (Applied Biosystem,The Netherlands). RESULTS Mycoplasma or C. pneumoniae positive serology and or PCR were found in 4 (11.7%) and 9 (26.4%) patients respectively (Fig. 1). Among the patients with Mycoplasma infection, the most prominent symptom was low grade and persistent (for over 3 months) fever associated with fatigue (three cases) or fever with cough or sore throat (one case). These patients had a positive (IgM) serology (four, 11.7%) or PCR (three, 9%) with a positive concordance between both methods in three. M. pneumoniae DNA was found in two (5.8%), while M. hominis in one (2.9%). This last finding was also confirmed in follow-up specimens by two different species-specific primer copies. The sequence analysis also confirmed that the amplified products belonged to M. pneumoniae and M. hominis (Fig. 2). Of the 9 patients with C. pneumoniae positive finding, 6 displayed a positive IgG and IgA serology, while 7, DNA. Their symptoms were: persistent fever with chills and fatigue (two cases) and cough (one), fever alone (three) or associated with CMV infection (one), fever associated with myalgia and pneumonia (1 case, respectively). CONCLUSIONS In general, the distribution of Cp serology and Cp PCR was more abundant than Mp serology or Mp PCR results. These last however, were predominant in patients with fever and fatigue. This suggests that a low percentage of patients with unexplained fever and fatigue without respiratory symptoms may have systemic mycoplasmal infections. Fever is often problematical in absence of clinical or microbiological criteria. The finding of M. hominis DNA in sequential PBMCs should not be underestimated and the use of macrolide therapy may be appropriate