Congenital adrenal hyperplasia due to 11-Beta-hydroxylase deficiency in a Tunisian family

Congenital adrenal hyperplasia refers to a group of rare genetic disorders affecting the adrenal glands. 21-hydroxylase deficiency is the most prevalent and the most studied cause while the remaining enzymatic defects are less common, accounting for less than 10% of cases. We herein described the clinical, biological and molecular characteristics and outcome of patients of the same family diagnosed with 11-Beta-hydroxylase deficiency. The disorder was revealed by peripheral precocious puberty between the age of 2-3 years in males and by the virilization of the external genitalia in females. Genetics finding a homozygous p.Gly379Val mutation in the CYP11B1 gene. All patients received hydrocortisone supplementation therapy and mineralocorticoid-receptor antagonist. The females underwent a surgical correction of the ambiguous genitalia at the neonatal age. Long term follow-up revealed metabolic syndrome, obesity and hypertension in the first two patients, an impaired final height in the two females and hypokalemia in three patients

Genetic investigation of the ubiquitin-protein ligase E3A gene as putative target in Angelman syndrome

BACKGROUND Angelman syndrome (AS) is caused by maternal chromosomal deletions, imprinting defects, paternal uniparental disomy involving chromosome 15 and the ubiquitin-protein ligase UBE3A gene mutations. However the genetic basis remains unclear for several patients. AIM To investigate the involvement of UBE3A gene in AS and identifying new potential genes using exome sequencing. METHODS We established a cohort study in 50 patients referred to Farhat Hached University Hospital between 2006 and 2021, with a strong suspicion of AS and absence of chromosomal aberrations. The UBE3A gene was screened for mutation detection. Two unrelated patients issued from consanguineous families were subjected to exome analysis. RESULTS We describe seven UBE3A variants among them 3 none previously described including intronic variants c.2220+14T>C (intron14), c.2507+43T>A (Exon15) and insertion in Exon7: c.30-47_30-46. The exome sequencing revealed 22 potential genes that could be involved in AS-like syndromes that should be investigated further. CONCLUSION Screening for UBE3A mutations in AS patients has been proven to be useful to confirm the diagnosis. Our exome findings could rise to new potential alternative target genes for genetic counseling

Molecular genetics of new forms of recessive progressive ataxias

Les ataxies cérébelleuses progressives représentent un groupe hétérogène de maladies neurologiques. Certaines formes de ces ataxies ont une transmission autosomique récessive et sont génétiquement et moléculairement bien caractérisées. Pour les autres, le gène en cause soit n est pas encore connu soit la protéine qu il code a une fonction qui est mal ou pas encore connue. Au cours de ma thèse j ai principalement étudié 3 formes particulières d'ataxie. Dans le but de m affranchir du problème de l'hétérogénéité génétique de ces maladies, ma stratégie a consisté à identifier des nouveaux loci à partir de grandes familles consanguines par cartographie par homozygotie dont la liaison génétique permet de générer un LOD score supérieur ou égal à 3 pour chacune d'elle. La première forme est représentée par l'ataxie spinocérébelleuse avec cécité et surdité (SCABD). Il s'agit d'une ataxie associée à une atrophie optique et une surdité de perception d'évolution progressive décrite pour la première fois en 1974 par Van Bogaert et Martin. Le locus associé à ce syndrome a été identifié en 6p21- 22. L'étude de liaison d'autres familles consanguines m a permis de trouver 2 autres familles liées à ce locus. La combinaison des régions d'homozygotie dans ces familles m a permis de réduire la région en cause à 3,5 mégabases. Cette région compte 27 gènes de protéines non-histones. Le séquençage de l'ensemble de leurs exons ne nous a pas permis de trouver des mutations susceptibles d'être la cause du syndrome SCABD. Ce résultat négatif m a conduit à remettre en cause l'une des deux familles. L'analyse des deux patients de cette famille avec les nouvelles micropuces de génotypage à haute densité (50.000 SNP) a permis d'identifier une liaison à d'autres loci. Si cette hypothèse se confirme, le locus en 6p21-22 inclut une grande région plus centromérique n ayant pas encore été explorée. La deuxième forme concerne le syndrome de l'Ataxia Telangiectasia-like disease qui associe une ataxie cérébelleuse progressive à une instabilité chromosomique mais, à l'inverse de l'ataxie télangiectasie, elle ne présente ni télangectasie ni déficit immunitaire. Elle est secondaire à des mutations du gène MRE11. J ai étudié, par liaison génétique, deux grandes familles consanguines originaires d'Arabie Saoudite. La région d'homozygotie correspond à la bande 11q22-23 qui contient le gène MRE11 Le séquençage de ce gène chez les différents patients m a permis de trouver une transition de G en C en position 630 dans l'exon 7, responsable du remplacement d'un tryptophane par une cystéine (W210C). Cette mutation a été retrouvée par la suite dans une troisième famille d'Arabie Saoudite, indiquant un effet fondateur dans ce pays. Une étude fonctionnelle des conséquences de la mutation W210C dans les lignées de cellules fibroblastiques des patients a montré que cette mutation entraîne une perte partielle de la fonction de la protéine Mre11 en dépit d'une élévation de sa concentration intracellulaire. La troisième forme est une ataxie récessive associée à une épilepsie que j ai étudiée chez une grande famille consanguine d'Arabie Saoudite. L'étude de la liaison génétique m a permis d'identifier deux régions d'homozygotie partagées par les 4 enfants atteints. L'étude des enfants sains a permis de ne retenir qu une seule région en 16q21-q23. Les caractéristiques phénotypiques des patients de cette famille permettent de définir une nouvelle entité clinicobiologique associant un syndrome épileptique avec crises généralisées à début infantile, une ataxie cérébelleuse modérée, un retard du développement psychomoteur ainsi que des anomalies vacuolaires à la biopsie musculaire.Pas de résum

Génétique moléculaire de nouvelles formes d'ataxies progressives récessives

Les ataxies cérébelleuses progressives représentent un groupe hétérogène de maladies neurologiques. Certaines formes de ces ataxies ont une transmission autosomique récessive et sont génétiquement et moléculairement bien caractérisées. Pour les autres, le gène en cause soit n’est pas encore connu soit la protéine qu’il code a une fonction qui est mal ou pas encore connue. Au cours de ma thèse j’ai principalement étudié 3 formes particulières d’ataxie. Dans le but de m’affranchir du problème de l’hétérogénéité génétique de ces maladies, ma stratégie a consisté à identifier des nouveaux loci à partir de grandes familles consanguines par cartographie par homozygotie dont la liaison génétique permet de générer un LOD score supérieur ou égal à 3 pour chacune d’elle. La première forme est représentée par l’ataxie spinocérébelleuse avec cécité et surdité (SCABD). Il s’agit d’une ataxie associée à une atrophie optique et une surdité de perception d'évolution progressive décrite pour la première fois en 1974 par Van Bogaert et Martin. Le locus associé à ce syndrome a été identifié en 6p21- 22. L’étude de liaison d’autres familles consanguines m’a permis de trouver 2 autres familles liées à ce locus. La combinaison des régions d’homozygotie dans ces familles m’a permis de réduire la région en cause à 3,5 mégabases. Cette région compte 27 gènes de protéines non-histones. Le séquençage de l’ensemble de leurs exons ne nous a pas permis de trouver des mutations susceptibles d’être la cause du syndrome SCABD. Ce résultat négatif m’a conduit à remettre en cause l’une des deux familles. L’analyse des deux patients de cette famille avec les nouvelles micropuces de génotypage à haute densité (50.000 SNP) a permis d’identifier une liaison à d’autres loci. Si cette hypothèse se confirme, le locus en 6p21-22 inclut une grande région plus centromérique n’ayant pas encore été explorée. La deuxième forme concerne le syndrome de l’Ataxia Telangiectasia-like disease qui associe une ataxie cérébelleuse progressive à une instabilité chromosomique mais, à l’inverse de l’ataxie télangiectasie, elle ne présente ni télangectasie ni déficit immunitaire. Elle est secondaire à des mutations du gène MRE11. J’ai étudié, par liaison génétique, deux grandes familles consanguines originaires d’Arabie Saoudite. La région d’homozygotie correspond à la bande 11q22-23 qui contient le gène MRE11 Le séquençage de ce gène chez les différents patients m’a permis de trouver une transition de G en C en position 630 dans l’exon 7, responsable du remplacement d’un tryptophane par une cystéine (W210C). Cette mutation a été retrouvée par la suite dans une troisième famille d’Arabie Saoudite, indiquant un effet fondateur dans ce pays. Une étude fonctionnelle des conséquences de la mutation W210C dans les lignées de cellules fibroblastiques des patients a montré que cette mutation entraîne une perte partielle de la fonction de la protéine Mre11 en dépit d’une élévation de sa concentration intracellulaire. La troisième forme est une ataxie récessive associée à une épilepsie que j’ai étudiée chez une grande famille consanguine d’Arabie Saoudite. L’étude de la liaison génétique m’a permis d’identifier deux régions d’homozygotie partagées par les 4 enfants atteints. L’étude des enfants sains a permis de ne retenir qu’une seule région en 16q21-q23. Les caractéristiques phénotypiques des patients de cette famille permettent de définir une nouvelle entité clinicobiologique associant un syndrome épileptique avec crises généralisées à début infantile, une ataxie cérébelleuse modérée, un retard du développement psychomoteur ainsi que des anomalies vacuolaires à la biopsie musculaire

Molecular genetics of new forms of recessive progressive ataxias

Les ataxies cérébelleuses progressives représentent un groupe hétérogène de maladies neurologiques. Certaines formes de ces ataxies ont une transmission autosomique récessive et sont génétiquement et moléculairement bien caractérisées. Pour les autres, lePas de résum

Génétique moléculaire de nouvelles formes d'ataxies progressives récessives

Les ataxies cérébelleuses progressives représentent un groupe hétérogène de maladies neurologiques. Certaines formes de ces ataxies ont une transmission autosomique récessive et sont génétiquement et moléculairement bien caractérisées. Pour les autres, le gène en cause soit n est pas encore connu soit la protéine qu il code a une fonction qui est mal ou pas encore connue. Au cours de ma thèse j ai principalement étudié 3 formes particulières d ataxie. Dans le but de m affranchir du problème de l hétérogénéité génétique de ces maladies, ma stratégie a consisté à identifier des nouveaux loci à partir de grandes familles consanguines par cartographie par homozygotie dont la liaison génétique permet de générer un LOD score supérieur ou égal à 3 pour chacune d elle. La première forme est représentée par l ataxie spinocérébelleuse avec cécité et surdité (SCABD). Il s agit d une ataxie associée à une atrophie optique et une surdité de perception d'évolution progressive décrite pour la première fois en 1974 par Van Bogaert et Martin. Le locus associé à ce syndrome a été identifié en 6p21- 22. L étude de liaison d autres familles consanguines m a permis de trouver 2 autres familles liées à ce locus. La combinaison des régions d homozygotie dans ces familles m a permis de réduire la région en cause à 3,5 mégabases. Cette région compte 27 gènes de protéines non-histones. Le séquençage de l ensemble de leurs exons ne nous a pas permis de trouver des mutations susceptibles d être la cause du syndrome SCABD. Ce résultat négatif m a conduit à remettre en cause l une des deux familles. L analyse des deux patients de cette famille avec les nouvelles micropuces de génotypage à haute densité (50.000 SNP) a permis d identifier une liaison à d autres loci. Si cette hypothèse se confirme, le locus en 6p21-22 inclut une grande région plus centromérique n ayant pas encore été explorée. La deuxième forme concerne le syndrome de l Ataxia Telangiectasia-like disease qui associe une ataxie cérébelleuse progressive à une instabilité chromosomique mais, à l inverse de l ataxie télangiectasie, elle ne présente ni télangectasie ni déficit immunitaire. Elle est secondaire à des mutations du gène MRE11. J ai étudié, par liaison génétique, deux grandes familles consanguines originaires d Arabie Saoudite. La région d homozygotie correspond à la bande 11q22-23 qui contient le gène MRE11 Le séquençage de ce gène chez les différents patients m a permis de trouver une transition de G en C en position 630 dans l exon 7, responsable du remplacement d un tryptophane par une cystéine (W210C). Cette mutation a été retrouvée par la suite dans une troisième famille d Arabie Saoudite, indiquant un effet fondateur dans ce pays. Une étude fonctionnelle des conséquences de la mutation W210C dans les lignées de cellules fibroblastiques des patients a montré que cette mutation entraîne une perte partielle de la fonction de la protéine Mre11 en dépit d une élévation de sa concentration intracellulaire. La troisième forme est une ataxie récessive associée à une épilepsie que j ai étudiée chez une grande famille consanguine d Arabie Saoudite. L étude de la liaison génétique m a permis d identifier deux régions d homozygotie partagées par les 4 enfants atteints. L étude des enfants sains a permis de ne retenir qu une seule région en 16q21-q23. Les caractéristiques phénotypiques des patients de cette famille permettent de définir une nouvelle entité clinicobiologique associant un syndrome épileptique avec crises généralisées à début infantile, une ataxie cérébelleuse modérée, un retard du développement psychomoteur ainsi que des anomalies vacuolaires à la biopsie musculaire.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

The predominance of codon 39 (c>t) mutation of HBB gene in a portion of the Algerian population (Northeast Algeria)

This study was planned to determine the frequency of β-thalassemia mutations in Batna region (Northeast Algeria). Nineteen blood samples of clinically thalassemic children patients were collected from Department of Pediatrics, University Hospital of Batna. We carried out the molecular genetics of beta globin gene by the method of minisequencing using Snapshot™ kit (Applied Biosystems) in search of the four most common HBB genetic variants including three β-thalassemia mutations: codon 39(C>T) (HBB: c.118C>T), IVSI-110(G>A) (HBB: c.93-21G>A), and IVSI-1-2(T>G) (HBB: c.92+2T>G), as well as the hemoglobin S variant (HBB: c.20A>T). We used direct DNA sequencing to detect the rare mutations of beta-globin gene. We have revealed the presence of four different β-globin gene mutations responsible for β-thalassemia in Batna region. According to our results, the nonsense mutation at codon 39 (C>T) is the most frequent mutation type in our province, the same as other geographical regions of Algeria. It is followed by codon 54(-T), detected in a second Algerian family (the proband was homozygote), and the first association of Hb Knossos: codon 27 (G>T) allele with codon 39 (C>T) in the Algerian population. Here we reportws also the association of codon 39(C>T) with IVS-I-110 (G>A). Our preliminary results show the predominance of codon 39 (c>t) mutation of HBB gene in Batna region

Genetic investigation of the ubiquitin-protein ligase E3A gene as putative target in Angelman syndrome

BACKGROUND Angelman syndrome (AS) is caused by maternal chromosomal deletions, imprinting defects, paternal uniparental disomy involving chromosome 15 and the ubiquitin-protein ligase UBE3A gene mutations. However the genetic basis remains unclear for several patients. AIM To investigate the involvement of UBE3A gene in AS and identifying new potential genes using exome sequencing. METHODS We established a cohort study in 50 patients referred to Farhat Hached University Hospital between 2006 and 2021, with a strong suspicion of AS and absence of chromosomal aberrations. The UBE3A gene was screened for mutation detection. Two unrelated patients issued from consanguineous families were subjected to exome analysis. RESULTS We describe seven UBE3A variants among them 3 none previously described including intronic variants c.2220+14T>C (intron14), c.2507+43T>A (Exon15) and insertion in Exon7: c.30-47_30-46. The exome sequencing revealed 22 potential genes that could be involved in AS-like syndromes that should be investigated further. CONCLUSION Screening for UBE3A mutations in AS patients has been proven to be useful to confirm the diagnosis. Our exome findings could rise to new potential alternative target genes for genetic counseling

Progressive pseudorheumatoid dysplasia in North and West Africa: Clinical description in ten patients with mutations of WISP3

Progressive pseudorheumatoid dysplasia is a rare autosomal recessive spondyloepiphyseal dysplasia characterized by predominant involvement of articular cartilage with progressive joint stiffness and enlargement in the absence of inflammation. Short stature, joint contractures, gait disturbance, and scoliosis and/or kyphosis, resulting in abnormal posture and significant morbidity are generally seen over time. This condition is caused by mutations of WISP3, a gene located on chromosome 6q21. Ten patients pertaining to 3 families originated from Tunisia, Morocco and Senegal, with progressive pseudorheumatoid dysplasia are described. Three exhibited marked muscle weakness resulting in delayed diagnosis. Genetic studies of WISP3 in these three consanguineous kindred identified two mutations, each at the homozygous state: c.624_625insA (p.C209Mfs*21), also named c.624dupA, in exon 4, in the Tunisian and Senegalese patients, and c.48+2dupT, a splice donor site mutation in intron 1, in the Moroccan patients. The clinical features and the molecular studies of the WISP3 gene are discussed