Vírus da hepatite B e o hospedeiro humano : integrando genética e evolução

INTRODUÇÃO: Apesar da existência de uma vacina profilática, o vírus de Hepatite B (HBV) é um importante problema de saúde mundial, sendo responsável por cerca de 257 milhões de infecções crônicas incuráveis ao redor do mundo, que podem resultar em desfechos graves como cirrose e câncer hepático. Considerando a divergência filogenética entre genomas virais completos, o HBV humano tem sido classificado em dez linhagens (genótipos A-J). Em geral, esses genótipos podem ser relacionados a regiões geográficas e perfis étnicos específicos, conectando a dispersão viral à história populacional. Os genótipos de HBV mais divergentes (F e H) são considerados autóctones das Américas, e são usualmente relacionados a populações Nativas Americanas, que mostram as maiores taxas de prevalência para HBV nesse continente. Embora a distribuição global de genótipos do HBV seja sugestiva de uma origem antiga e um longo tempo de coevolução com o hospedeiro humano, não há consenso entre as teorias que abordam a história evolutiva do HBV. OBJETIVOS: O principal objetivo dessa tese é contribuir para um melhor conhecimento sobre o HBV circulante na América Latina, relacionando aspectos genéticos e evolutivos do vírus e de seu hospedeiro. Primeiramente, avaliamos o impacto de topologias alternativas para o HBV sobre inferências de aceleração de taxa e de seleção positiva para os genótipos F e H. A seguir, testamos a relação evolutiva entre as linhagens do genótipo D presentes na América Latina e na Europa. Finalmente, comparamos populações Nativas Americanas para diferenças genéticas no vírus e no hospedeiro que pudessem estar associadas a diferentes prevalências de HBV. MATERIAL E MÉTODOS: Usamos abordagens filogenéticas baseadas em máxima verossimilhança e em análise Bayesiana para inferir hipóteses alternativas para o HBV. A evolução molecular dos genótipos F e H foi estimada baseada em cada hipótese filogenética. A seguir, usamos métodos filogenéticos e de genética de populações para comparar a variação genética em linhagens do genótipo D encontradas em populações Latino- Americanas e Europeias para inferir relações ancestral-descendente entre elas. Finalmente, usamos um racional caso-controle para comparar populações Nativas Americanas para a prevalência de HBV usando conjuntos de dados de SNPs genômicos genotipados nessas populações, bem como das linhagens de HBV isoladas das mesmas. RESULTADOS E CONCLUSÕES: Os resultados mostraram um suporte maior para a topologia de HBV enraizada nos genótipos F-H, ressaltando que o acúmulo de diferenças observadas nessas linhagens é devido a uma divergência antiga, e não a uma aceleração causada por seleção positiva. Por outro lado, a inferência de seleção positiva foi robusta à incerteza filogenética. Os resultados também mostraram a influência de muitas fontes de genótipos D na América Latina, com um papel especial para a Itália, em nível de subgenótipo, na dispersão para o a região sul. Finalmente, nossos resultados são sugestivos de um papel importante do gene RARB na susceptibilidade do hospedeiro à infecção por HBV.BACKGROUND: Despite the existence of a prophylactic vaccine, the Hepatitis B Virus (HBV) is a major global health problem, being responsible for about 257 million worldwide incurable chronic infections that can result in severe outcomes like cirrhosis and liver cancer. Considering the phylogenetic divergence among complete viral genomes, the human HBV has been classified into ten HBV lineages (genotypes A-J). In general, these genotypes can be related to specific geographical regions and ethnic profiles, connecting viral dispersal and host population history. The most divergent HBV genotypes (F and H) are considered autochthonous of the Americas and are usually related to Native Americans populations, who show the highest HBV prevalence in this continent. Despite the global HBV genotypes distribution is suggestive of an ancient origin and a long co-evolutionary time with its human host, there is no consensus among the theories addressing evolutionary history of HBV. AIM: The major aim of this thesis is to contribute to the better knowledge of circulating HBV in Latin America addressing genetic and evolutionary aspects of the virus and its host. First, we evaluated the impact of alternative HBV topologies over inferences of rate acceleration and positive selection for genotypes F and H. Next, we tested the evolutionary relationship between genotype D lineages present in Latin America and Europe. Finally, we compared Native American populations for viral and host genetic differences that could be associated to different HBV prevalence. METHODS: We used phylogenetic approaches based on maximum likelihood and Bayesian analysis to infer alternative hypothesis for HBV. Molecular evolution of F and H genotypes was estimated based on each phylogenetic hypothesis. Next, we used phylogenetic and population genetic methods to compare the genetic variation in genotype D lineages found in Latina American and European populations to infer ancestral-descendent relationships among them. Finally, we used a case-control rationale to compare Native American populations for HBV prevalence using datasets of genomewide SNPs genotyped in these populations, as well as HBV lineages isolated from them. RESULTS AND CONCLUSIONS: Our results showed a much higher support for a HBV topology rooted in F-H genotypes, highlighting that the accumulation of differences observed in these lineages is due to an old divergence and not to an acceleration caused by positive selection. On the other hand, the occurrence of positive selection was robust to phylogenetic uncertainty. In addition, our results showed the influence of many D genotype sources in Latin America, with a special role for Italy in the dispersion at subgenotype level in the Southern region. Finally, our results are suggestive of an important role of RARB gene on the host susceptibility to HBV infection

HBV epidemiology and genetic diversity in an area of high prevalence of hepatitis B in southern Brazil

Background: Hepatitis B virus (HBV) infection is a major public health problem in Brazil. HBV endemicity is usually moderate to low according to geographic regions, and high prevalence of this virus has been reported in people of some specific Brazilian counties, including those with a strong influence of Italian colonization in southern Brazil. Analysis of HBV diversity and identification of the main risk factors to HBV infection are necessary to understand hepatitis B epidemiology in these high prevalence regions in southern Brazil. Objective: To investigate epidemiological characteristics and HBV genotypes and subgenotypes circulating in a specific city with high HBV prevalence. Methods: A cross-sectional study was performed with 102 HBV chronically infected individuals, recruited in reference outpatient clinics for viral hepatitis in a city of high HBV prevalence (Bento Gonc¸alves) in Rio Grande do Sul state, Brazil between July and December 2010. Socio-demographic, clinical and behavior-related variables were collected in a structured questionnaire. HBV serological markers (HBsAg, anti-HBc), viral load, genotypes/subgenotypes and drug resistance were evaluated and comparatively analyzed among all patients. Results: The HBV infected subjects had a mean age of 44.9 (±12.2) years, with 86 patients (84.3%) reporting to have a family history of HBV infection, 51 (50.0%) to share personal objects, and were predominantly of Italian descendants (61; 64.9%). There was a predominance of genotype D (49/54; 90.7%), but genotype A was also detected (5/54; 9.3%). Subgenotypes D1 (1; 4.7%), D2 (3; 14.3%), and D3 (17; 81.0%) were identified. LAM-resistant mutation (rtM204I) and ADV-resistant mutations (rtA181V) were detected in only one patient each

MTRR A66G como um fator de risco para transtornos do espectro autista em uma amostra do sul do Brasil

Os Transtornos do Espectro Autista (TEA) formam um grupo heterogêneo de transtornos do desenvolvimento caracterizado pelo prejuízo na interação social e comunicação, e por padrões restritos de comportamentos e interesses. Entre os fatores genéticos apontados como de risco, estão genes polimórficos envolvidos no metabolismo do ácido fólico. O folato é uma vitamina do complexo B que desempenha um papel importante no desenvolvimento neurológico, agindo como co-fator na manutenção e reparo do genoma, regulação da expressão gênica, metabolismo de aminoácidos, formação da mielina e síntese de neurotransmissores. O objetivo deste estudo é investigar os polimorfismos MTR A2756G, MTRR A66G, CBS 844ins68 e RFC-1 A80G, envolvidos no metabolismo do folato, e a suscetibilidade para os TEA em uma amostra do sul do Brasil. A análise caso-controle envolveu 152 pacientes com diagnóstico prévio de TEA idiopático, avaliadas clinicamente e diagnosticadas de acordo com os critérios do DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000) e/ou CARS (Childhood Autism Rating Scale), e um total de 148 controles. A genotipagem foi realizada através de PCR, seguida de clivagem com enzima de restrição específica e posterior visualização dos fragmentos em gel de poliacrilamida ou agarose. Freqüências alélicas foram estimadas por contagem direta e as freqüências genotípicas, com exceção daquelas estimadas para MTRR A66G, estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg. A freqüência do alelo 66G do MTRR (53% em casos e 36% em controles), bem como o genótipo homozigoto GG (20% em casos e 6% em controles), foram significativamente maiores nos indivíduos com TEA (P=0,0002; P=0,00005). Quando comparados os genótipos GG vs. AA+AG, observa-se um risco 3,85 vezes maior para os indivíduos portadores do genótipo homozigoto GG (95% IC: 1,45-10,79; P=0,0023). Para os demais polimorfismos, não foram observadas diferenças significativas entre caso e controle. Nosso estudo indica que o alelo G do polimorfismo MTRR A66G representa um fator de risco para desenvolvimento de TEA. Esse resultado sugere que indivíduos portadores do alelo G, associado a menor atividade da enzima metionina sintase redutase (codificada pelo gene MTRR), poderiam apresentar um prejuízo nas reações de metilação necessárias para o neurodesenvolvimento embriológico normal, apresentando assim um maior risco para o desenvolvimento de TEA

História evolutiva do vírus da hepatite B em populações nativas americanas

Introdução: O Vírus da Hepatite B (HBV) é um vírus de DNA com tropismo por hepatócitos, que apresenta um genoma circular parcialmente dupla fita. Baseado na divergência de sequência do genoma completo, dez linhagens evolutivas, denominadas “genótipos” de HBV, foram descritas (A-J), sendo F e H considerados como “indígenas” da América. Os genótipos de HBV apresentam uma forte estruturação geográfica, o que pode refletir padrões das migrações humanas. Na América do Sul, áreas de alto endemismo incluem a região amazônica, e as maiores taxas de infecção têm sido observadas em populações Nativas Americanas. Embora a forte estruturação geográfica seja indicativa de uma origem antiga, a maioria das análises visando datar a origem dos genótipos “americanos” F e H resulta em datações extremamente recentes que não condizem com eventos históricos relacionados ao HBV. Objetivo: Os objetivos desse trabalho compreendem avaliar o impacto de diferentes taxas evolutivas e da seleção purificadora sobre as estimativas de datação molecular a fim de inferir quais taxas são mais condizentes com a origem do HBV na América; caracterizar o HBV circulante em uma amostra histórica de Nativos Americanos, e discutir os processos históricos que possam ser relevantes para entender os padrões observados. Material e Métodos: Nós realizamos análise Bayesiana utilizando sequências disponíveis dos genótipos F e H e diferentes taxas evolutivas previamente reportadas, e comparamos a ocorrência de mutações sinônimas e não-sinônimas em ramos da filogenia classificados como “antigos” ou “recentes” a fim de inferir a atuação da seleção purificadora ao longo do tempo. Para caracterização do HBV presente nas populações Nativas Americanas, detecção e amplificação do DNA viral foi obtida através de PCR seguido de sequenciamento e análise filogenética. Análise Bayesiana de Skyline Plot foi realizada para comparar a dinâmica populacional do subgenótipo A1 presente na amostra de Nativos Americanos e em outras cepas isoladas no Brasil. Resultados e conclusão: Nossos resultados mostram que as estimativas de datação molecular são fortemente influenciadas pelas taxas evolutivas utilizadas na análise. Além disso, foi observado excesso de mutações não-sinônimas nos ramos recentes da filogenia, o que é compatível com a ocorrência de seleção purificadora, e pode gerar um viés sobre as estimativas, produzindo datações recentes demais. Na amostra de Nativos Americanos, nós constatamos o predomínio do subgenótipo A1, relacionado com populações africanas. Análise de Skyline Plot mostrou que a expansão populacional nas cepas isoladas de Nativos Americanos é mais recente que aquela inferida para outras cepas brasileiras, sugerindo que os processos históricos que contribuíram para a formação do subgenótipo A1 dos Nativos Americanos são relacionados com ondas migratórias mais recentes em direção à região amazônica.Introduction: Hepatitis B virus (HBV) is a hepatotropic DNA virus that presents a partially double-stranded circular genome. Based on sequence divergence of the complete genome, ten HBV evolutionary lineages, called “genotypes” have been described (A-J), with F and H being considered as indigenous from the Americas. HBV genotypes present a remarkable geographic structure which may reflect historic patterns of human migrations. In South America, areas of high endemism include the Amazon basin, and high prevalence rates have been observed in Native American populations. Although the strong geographical structure indicates an ancient origin, most analysis trying to date the origin of the “American” genotypes F and H result in extremely recent dates that disagree with historical events related with HBV. Objective: The aims of this study comprise evaluate the impact of different evolutionary rates and of the purifying selection on molecular dating estimates in order to infer which rates are in better agreement with the origin of HBV in the Americas; to characterize the HBV circulating in a historical sample of Native Americans, and discussing the historical processes that might be relevant to understand the observed patterns. Materials and Methods: We performed a Bayesian analysis using the available sequences of F and H genotypes and different evolutionary rates previously reported, and compared the occurrence of synonymous and non-synonymous mutations in branches of phylogeny classified as “old” or “young” in order to infer the effects of purifying selection over time. For the characterization of HBV from Native American populations, detection and amplification of viral DNA were obtained through PCR followed by sequencing and phylogenetic analysis. Bayesian Skyline Plot analysis was performed to compare the population dynamics of the A1 subgenotype present in the sample of Native American and in other strains isolated from Brazil. Results and Conclusion: Our results show that molecular dating estimates are strongly influenced by the evolutionary rate assumed in the analysis. In addition, we observed an excess of non-synonymous mutations in recent branches of phylogeny, which is compatible with the occurrence of purifying selection and may create a bias on the estimates, producing too recent datings. In the sample of Native Americans, we observed a predominance of the A1 subgenotype, related with African populations. Skyline Plot analysis showed that population expansion in strains isolated from Native Americans is more recent than that inferred from other Brazilian strains, suggesting that the historical processes that contributed to the presence of A1 subgenotype A1 Native Americans are related with more recent migratory waves towards the Amazon region

MTRR A66G como um fator de risco para transtornos do espectro autista em uma amostra do sul do Brasil

Os Transtornos do Espectro Autista (TEA) formam um grupo heterogêneo de transtornos do desenvolvimento caracterizado pelo prejuízo na interação social e comunicação, e por padrões restritos de comportamentos e interesses. Entre os fatores genéticos apontados como de risco, estão genes polimórficos envolvidos no metabolismo do ácido fólico. O folato é uma vitamina do complexo B que desempenha um papel importante no desenvolvimento neurológico, agindo como co-fator na manutenção e reparo do genoma, regulação da expressão gênica, metabolismo de aminoácidos, formação da mielina e síntese de neurotransmissores. O objetivo deste estudo é investigar os polimorfismos MTR A2756G, MTRR A66G, CBS 844ins68 e RFC-1 A80G, envolvidos no metabolismo do folato, e a suscetibilidade para os TEA em uma amostra do sul do Brasil. A análise caso-controle envolveu 152 pacientes com diagnóstico prévio de TEA idiopático, avaliadas clinicamente e diagnosticadas de acordo com os critérios do DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000) e/ou CARS (Childhood Autism Rating Scale), e um total de 148 controles. A genotipagem foi realizada através de PCR, seguida de clivagem com enzima de restrição específica e posterior visualização dos fragmentos em gel de poliacrilamida ou agarose. Freqüências alélicas foram estimadas por contagem direta e as freqüências genotípicas, com exceção daquelas estimadas para MTRR A66G, estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg. A freqüência do alelo 66G do MTRR (53% em casos e 36% em controles), bem como o genótipo homozigoto GG (20% em casos e 6% em controles), foram significativamente maiores nos indivíduos com TEA (P=0,0002; P=0,00005). Quando comparados os genótipos GG vs. AA+AG, observa-se um risco 3,85 vezes maior para os indivíduos portadores do genótipo homozigoto GG (95% IC: 1,45-10,79; P=0,0023). Para os demais polimorfismos, não foram observadas diferenças significativas entre caso e controle. Nosso estudo indica que o alelo G do polimorfismo MTRR A66G representa um fator de risco para desenvolvimento de TEA. Esse resultado sugere que indivíduos portadores do alelo G, associado a menor atividade da enzima metionina sintase redutase (codificada pelo gene MTRR), poderiam apresentar um prejuízo nas reações de metilação necessárias para o neurodesenvolvimento embriológico normal, apresentando assim um maior risco para o desenvolvimento de TEA

História evolutiva do vírus da hepatite B em populações nativas americanas

Introdução: O Vírus da Hepatite B (HBV) é um vírus de DNA com tropismo por hepatócitos, que apresenta um genoma circular parcialmente dupla fita. Baseado na divergência de sequência do genoma completo, dez linhagens evolutivas, denominadas “genótipos” de HBV, foram descritas (A-J), sendo F e H considerados como “indígenas” da América. Os genótipos de HBV apresentam uma forte estruturação geográfica, o que pode refletir padrões das migrações humanas. Na América do Sul, áreas de alto endemismo incluem a região amazônica, e as maiores taxas de infecção têm sido observadas em populações Nativas Americanas. Embora a forte estruturação geográfica seja indicativa de uma origem antiga, a maioria das análises visando datar a origem dos genótipos “americanos” F e H resulta em datações extremamente recentes que não condizem com eventos históricos relacionados ao HBV. Objetivo: Os objetivos desse trabalho compreendem avaliar o impacto de diferentes taxas evolutivas e da seleção purificadora sobre as estimativas de datação molecular a fim de inferir quais taxas são mais condizentes com a origem do HBV na América; caracterizar o HBV circulante em uma amostra histórica de Nativos Americanos, e discutir os processos históricos que possam ser relevantes para entender os padrões observados. Material e Métodos: Nós realizamos análise Bayesiana utilizando sequências disponíveis dos genótipos F e H e diferentes taxas evolutivas previamente reportadas, e comparamos a ocorrência de mutações sinônimas e não-sinônimas em ramos da filogenia classificados como “antigos” ou “recentes” a fim de inferir a atuação da seleção purificadora ao longo do tempo. Para caracterização do HBV presente nas populações Nativas Americanas, detecção e amplificação do DNA viral foi obtida através de PCR seguido de sequenciamento e análise filogenética. Análise Bayesiana de Skyline Plot foi realizada para comparar a dinâmica populacional do subgenótipo A1 presente na amostra de Nativos Americanos e em outras cepas isoladas no Brasil. Resultados e conclusão: Nossos resultados mostram que as estimativas de datação molecular são fortemente influenciadas pelas taxas evolutivas utilizadas na análise. Além disso, foi observado excesso de mutações não-sinônimas nos ramos recentes da filogenia, o que é compatível com a ocorrência de seleção purificadora, e pode gerar um viés sobre as estimativas, produzindo datações recentes demais. Na amostra de Nativos Americanos, nós constatamos o predomínio do subgenótipo A1, relacionado com populações africanas. Análise de Skyline Plot mostrou que a expansão populacional nas cepas isoladas de Nativos Americanos é mais recente que aquela inferida para outras cepas brasileiras, sugerindo que os processos históricos que contribuíram para a formação do subgenótipo A1 dos Nativos Americanos são relacionados com ondas migratórias mais recentes em direção à região amazônica.Introduction: Hepatitis B virus (HBV) is a hepatotropic DNA virus that presents a partially double-stranded circular genome. Based on sequence divergence of the complete genome, ten HBV evolutionary lineages, called “genotypes” have been described (A-J), with F and H being considered as indigenous from the Americas. HBV genotypes present a remarkable geographic structure which may reflect historic patterns of human migrations. In South America, areas of high endemism include the Amazon basin, and high prevalence rates have been observed in Native American populations. Although the strong geographical structure indicates an ancient origin, most analysis trying to date the origin of the “American” genotypes F and H result in extremely recent dates that disagree with historical events related with HBV. Objective: The aims of this study comprise evaluate the impact of different evolutionary rates and of the purifying selection on molecular dating estimates in order to infer which rates are in better agreement with the origin of HBV in the Americas; to characterize the HBV circulating in a historical sample of Native Americans, and discussing the historical processes that might be relevant to understand the observed patterns. Materials and Methods: We performed a Bayesian analysis using the available sequences of F and H genotypes and different evolutionary rates previously reported, and compared the occurrence of synonymous and non-synonymous mutations in branches of phylogeny classified as “old” or “young” in order to infer the effects of purifying selection over time. For the characterization of HBV from Native American populations, detection and amplification of viral DNA were obtained through PCR followed by sequencing and phylogenetic analysis. Bayesian Skyline Plot analysis was performed to compare the population dynamics of the A1 subgenotype present in the sample of Native American and in other strains isolated from Brazil. Results and Conclusion: Our results show that molecular dating estimates are strongly influenced by the evolutionary rate assumed in the analysis. In addition, we observed an excess of non-synonymous mutations in recent branches of phylogeny, which is compatible with the occurrence of purifying selection and may create a bias on the estimates, producing too recent datings. In the sample of Native Americans, we observed a predominance of the A1 subgenotype, related with African populations. Skyline Plot analysis showed that population expansion in strains isolated from Native Americans is more recent than that inferred from other Brazilian strains, suggesting that the historical processes that contributed to the presence of A1 subgenotype A1 Native Americans are related with more recent migratory waves towards the Amazon region

Vírus da hepatite B e o hospedeiro humano : integrando genética e evolução

INTRODUÇÃO: Apesar da existência de uma vacina profilática, o vírus de Hepatite B (HBV) é um importante problema de saúde mundial, sendo responsável por cerca de 257 milhões de infecções crônicas incuráveis ao redor do mundo, que podem resultar em desfechos graves como cirrose e câncer hepático. Considerando a divergência filogenética entre genomas virais completos, o HBV humano tem sido classificado em dez linhagens (genótipos A-J). Em geral, esses genótipos podem ser relacionados a regiões geográficas e perfis étnicos específicos, conectando a dispersão viral à história populacional. Os genótipos de HBV mais divergentes (F e H) são considerados autóctones das Américas, e são usualmente relacionados a populações Nativas Americanas, que mostram as maiores taxas de prevalência para HBV nesse continente. Embora a distribuição global de genótipos do HBV seja sugestiva de uma origem antiga e um longo tempo de coevolução com o hospedeiro humano, não há consenso entre as teorias que abordam a história evolutiva do HBV. OBJETIVOS: O principal objetivo dessa tese é contribuir para um melhor conhecimento sobre o HBV circulante na América Latina, relacionando aspectos genéticos e evolutivos do vírus e de seu hospedeiro. Primeiramente, avaliamos o impacto de topologias alternativas para o HBV sobre inferências de aceleração de taxa e de seleção positiva para os genótipos F e H. A seguir, testamos a relação evolutiva entre as linhagens do genótipo D presentes na América Latina e na Europa. Finalmente, comparamos populações Nativas Americanas para diferenças genéticas no vírus e no hospedeiro que pudessem estar associadas a diferentes prevalências de HBV. MATERIAL E MÉTODOS: Usamos abordagens filogenéticas baseadas em máxima verossimilhança e em análise Bayesiana para inferir hipóteses alternativas para o HBV. A evolução molecular dos genótipos F e H foi estimada baseada em cada hipótese filogenética. A seguir, usamos métodos filogenéticos e de genética de populações para comparar a variação genética em linhagens do genótipo D encontradas em populações Latino- Americanas e Europeias para inferir relações ancestral-descendente entre elas. Finalmente, usamos um racional caso-controle para comparar populações Nativas Americanas para a prevalência de HBV usando conjuntos de dados de SNPs genômicos genotipados nessas populações, bem como das linhagens de HBV isoladas das mesmas. RESULTADOS E CONCLUSÕES: Os resultados mostraram um suporte maior para a topologia de HBV enraizada nos genótipos F-H, ressaltando que o acúmulo de diferenças observadas nessas linhagens é devido a uma divergência antiga, e não a uma aceleração causada por seleção positiva. Por outro lado, a inferência de seleção positiva foi robusta à incerteza filogenética. Os resultados também mostraram a influência de muitas fontes de genótipos D na América Latina, com um papel especial para a Itália, em nível de subgenótipo, na dispersão para o a região sul. Finalmente, nossos resultados são sugestivos de um papel importante do gene RARB na susceptibilidade do hospedeiro à infecção por HBV.BACKGROUND: Despite the existence of a prophylactic vaccine, the Hepatitis B Virus (HBV) is a major global health problem, being responsible for about 257 million worldwide incurable chronic infections that can result in severe outcomes like cirrhosis and liver cancer. Considering the phylogenetic divergence among complete viral genomes, the human HBV has been classified into ten HBV lineages (genotypes A-J). In general, these genotypes can be related to specific geographical regions and ethnic profiles, connecting viral dispersal and host population history. The most divergent HBV genotypes (F and H) are considered autochthonous of the Americas and are usually related to Native Americans populations, who show the highest HBV prevalence in this continent. Despite the global HBV genotypes distribution is suggestive of an ancient origin and a long co-evolutionary time with its human host, there is no consensus among the theories addressing evolutionary history of HBV. AIM: The major aim of this thesis is to contribute to the better knowledge of circulating HBV in Latin America addressing genetic and evolutionary aspects of the virus and its host. First, we evaluated the impact of alternative HBV topologies over inferences of rate acceleration and positive selection for genotypes F and H. Next, we tested the evolutionary relationship between genotype D lineages present in Latin America and Europe. Finally, we compared Native American populations for viral and host genetic differences that could be associated to different HBV prevalence. METHODS: We used phylogenetic approaches based on maximum likelihood and Bayesian analysis to infer alternative hypothesis for HBV. Molecular evolution of F and H genotypes was estimated based on each phylogenetic hypothesis. Next, we used phylogenetic and population genetic methods to compare the genetic variation in genotype D lineages found in Latina American and European populations to infer ancestral-descendent relationships among them. Finally, we used a case-control rationale to compare Native American populations for HBV prevalence using datasets of genomewide SNPs genotyped in these populations, as well as HBV lineages isolated from them. RESULTS AND CONCLUSIONS: Our results showed a much higher support for a HBV topology rooted in F-H genotypes, highlighting that the accumulation of differences observed in these lineages is due to an old divergence and not to an acceleration caused by positive selection. On the other hand, the occurrence of positive selection was robust to phylogenetic uncertainty. In addition, our results showed the influence of many D genotype sources in Latin America, with a special role for Italy in the dispersion at subgenotype level in the Southern region. Finally, our results are suggestive of an important role of RARB gene on the host susceptibility to HBV infection