Il rimodellamento della cervice uterina prima del travaglio di parto: correlazioni ecografiche morfofunzionali come parametro predittivo di successo

La nascita rappresenta l’intervento assistenziale più frequente nelle Strutture Sanitarie in Italia. Nel corso del 2014, nel nostro Paese, nonostante una diminuzione del tasso di natalità, si sono registrate 502.596 nascite con un tasso di natalità pari all’8,3 per mille. Grande interesse clinico è riservato al travaglio di parto ed all’intero periodo definito peripartum, che rappresentano una fase molto complessa e determinante per il fenomeno nascita e fonte di un vissuto stressante per la gestante che aumenta le aspettative finalizzate al benessere fetale e proprio. A fronte di una datazione corretta, il 60% delle gestanti partorisce spontaneamente a 40 settimane di gestazione, mentre un ulteriore 33% partorisce entro 41+3 settimane. Nell’ottica di ridurre il rischio di complicanze perinatali che tendono ad aumentare dopo la 42° settimana, le principali Linee Guida Nazionali e Internazionali, come anche l’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, propongono protocolli di induzione a partire dalla 41+3 settimane di gestazione. Un ruolo fondamentale per l’intera gravidanza e per il travaglio di parto, sia esso spontaneo o indotto, è svolto dall’utero. In particolare, è la cervice uterina che in prossimità del travaglio di parto va incontro ad un rimodellamento morfostrutturale per permettere il passaggio fetale. Negli anni si sono sviluppate varie tecniche che studiano la struttura cervicale; di queste, quelle che si basano sull’ecografia ed in particolare sulla cervicometria, sono risultate le più semplici nella pratica clinica. Basandosi su questi concetti e discostandosi in parte dai precedenti lavori, il nostro studio si è proposto di correlare determinate caratteristiche ecografiche morfofunzionali dell’area ghiandolare cervicale, dovute al rimodellamento, con il successo del parto spontaneo, indipendentemente dalla lunghezza cervicale. Dopo approvazione del Comitato Etico dell’AOUP, abbiamo selezionato numero 50 gestanti che si sono presentate per le indagini previste a partire della 40° settimana secondo il Protocollo Regionale sulla Gravidanza Fisiologica. Le gestanti selezionate avevano specifiche caratteristiche, atte ad eliminare il più possibile bias ostetrici. Dopo consenso informato allo studio le pazienti sono state sottoposte a ecografia transvaginale, pratica del tutto esente da rischi. L’acquisizione delle immagini, eseguita secondo le linee guida Sioeg 2010 (Società Italiana Ecografia Ostetrico Ginecologica) è stata condotta con Ecografo Voluson E8 dotato di sonda transvaginale di 18.0 Mhz. Le successive immagini sono state trasferite su computer ed elaborate con “ImageJ”, programma informatico di analisi digitale delle immagini, rilasciato nel pubblico dominio, basato su Sun-Java e sviluppato dal National Institutes of Health degli Stati Uniti, accessibile e scaricabile da qualsiasi utente. Per quantizzare l’ecogenicità cervicale abbiamo applicato l’istogramma della scala dei grigi sull’intera regione ghiandolare circostante il canale cervicale, da noi definita “Cervical Box”, sulla sola porzione anteriore ghiandolare e sulla sola porzione posteriore ghiandolare, così facendo abbiamo ottenuto il valore medio (Mean) e la moda (Mode) per ogni area, infine un valore minimo (Min) e un valore massimo (Max) complessivi; inoltre era stata precedentemente misurata la lunghezza cervicale, raggiungendo un totale di 9 parametri esaminati. Per l’analisi statistica dei vari parametri, avvenuta mediante software IBM SPSS versione 21, sono state escluse dalla coorte iniziale, un numero di 8 gestanti a causa dell’evoluzione non fisiologica della gravidanza; le restanti sono state invece suddivise in due sottogruppi in base al timing del parto ed è stata, quindi, confrontata l’ecogenicità ecografica e la lunghezza cervicale tra questi due. Nel primo sottogruppo sono state inserite le gestanti che hanno partorito spontaneamente entro 96 ore dalla valutazione ecografica, mentre nel secondo gruppo sono state raggruppate le gestanti che hanno partorito spontaneamente dopo 96 ore. Il cut-off di 96 ore è stato scelto su base razionale-clinica e poi avvalorato dalla significatività dello studio. I dati sono stati ottenuti con rigore scientifico e oggettivati dalla scelta di applicare la medesima metodologia e mappa dei grigi per l’acquisizione dell’immagine. L’analisi dei dati così ottenuti, ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra i due sottogruppi per i parametri riguardanti l’ecogenicità, contrariamente al parametro lunghezza cervicale, per il quale non è stata trovata differenza statisticamente significativa. Tenendo conto degli eventuali bias dovuti alla metodica, operatore dipendente, possiamo concludere che le cervici delle gestanti che vanno incontro a gravidanza spontanea entro 96 ore presentano maggiore ecogenicità a livello della zona ghiandolare circostante il canale cervicale, indipendentemente dalla lunghezza cervicale. La presenza di una maggiore ecogenicità cervicale è facilmente individuabile tramite il paragone con le strutture ossee della testa fetale, anche da operatori non esperti. Pertanto, tale parametro può essere utilizzato come marker predittivo di successo di parto. Questa semplice metodica da noi definita “Cervicografia” potrebbe essere inserita nelle indagini previste a termine della gravidanza secondo il Protocollo Regionale. In questo modo mediante una semplice ecografia può essere previsto il timing del parto delle gestanti a partire dalla 40° settimana, incoraggiandole e rassicurandole in questa fase molto delicata che richiede anche una loro partecipazione attiva. Inoltre, applicando questa semplice e riproducibile metodica si potrebbe modificare il management delle gestanti di 41+3 settimane di gestazione, ritardando le induzioni, favorendo i parti spontanei e riducendo, quindi l’esposizione a fallita induzione ed a complicanze materno-fetali determinate dall’induzione stessa

Contraception with estradiol valerate and dienogest: adherence to the method

Purpose: The aim of the study was to examine the discontinuation rate of hormonal contraception with estradiol valerate (E2V) and dienogest (DNG). Patients and methods: We collected data at the Family Planning Clinics of the Departments of Obstetrics and Gynecology of Pisa and Cagliari. We included in the analysis 354 consecutive women using oral contraceptive pills containing E2V and DNG. We analyzed the rate and the reason for discontinuation, classifying the reasons in 5 categories: 1) minor side effects, 2) adverse events, 3) other events not directly caused by the drug or conditions for which the pill could represent a risk factor, 4) no compliance with the method and 5) no further need. Results: Of the 354 women examined, 50.8% had discontinued E2V/DNG pill. Excluding women who stopped the pill because of no further need (10.5%), 27.4% discontinued because of minor side effects, 1.7% discontinued for adverse events, 9.9% because of other events not directly caused by the drug or conditions for which the pill could represent a risk factor and 1.4% because of difficulties with compliance. Irregular bleedings were the main reasons reported for discontinuation. The time to discontinuation for irregular bleedings was significantly (p<0.02) longer in adults than in adolescents and slightly but not significantly longer in women who received information about this possible effect. Conclusion: Unacceptable cycle control was the principal cause of discontinuation of pill with E2V and DNG. An appropriate information about this possible effect may improve adherence to this combined oral contraceptive

Covid-19 e gravidanza: studio retrospettivo osservazionale caso-controllo degli outcomes materni e neonatali

La malattia da Coronavirus-2019 (Covid-19) è stata una delle emergenze sanitarie più eclatanti del mondo moderno. Si tratta di una zoonosi data dal virus SARS-CoV-2, virus a RNA appartenente alla famiglia dei Coronaviridae. L’infezione si trasmette principalmente per via aerea, tramite droplet, secrezioni respiratorie, o contatto diretto. La sintomatologia varia da quadri lievi, simil-influenzali con tosse, febbre, cefalea, astenia, anosmia, a quadri clinici gravi con polmonite interstiziale, ARDS, fino all’insufficienza multi-organo. In questo studio retrospettivo osservazionale caso-controllo trasversale abbiamo osservato come l’infezione da SARS-CoV-2, contratta durante la gravidanza o in prossimità del parto, influisca sulla salute della madre e del feto e sull’insorgenza di eventuali complicanze. Da marzo 2020 fino a giugno 2022, sono state reclutate 333 donne che hanno partorito presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, 200 persone come gruppo controllo, 44 con Covid al parto, 89 con Covid pregresso. Le pazienti con infezione esitate in aborto spontaneo non sono state reclutate. Dal punto di vista epidemiologico, l’incidenza delle donne positive al parto registrata presso l’AOUP è stata dell’1,1%. Invece l’incidenza di donne con Covid contratto durante la gravidanza è stata del 2,3%. È stata eseguita analisi statistica di eventuali fattori confondenti nei tre gruppi che sono risultati omogenei: età materna, BMI, parità, pregresse patologie, vaccinazione completa ( 3 dosi), epoca gestazionale al parto, induzione del parto , sesso neonato. Gli outcomes neonatali e materni analizzati sono: l’incidenza di taglio cesareo, l’incidenza di patologie in gravidanza post covid (con particolare riferimento in merito alla restrizione della crescita intrauterina, minaccia di parto pretermine/rottura prematura pretermine delle membrane e preeclampsia/disordini epatici), l’incidenza di emorragia postpartum, l’incidenza di malformazioni neonatali, l’incidenza dello small gestational age, l’incidenza del large gestational age, l’incidenza della rianimazione neonatale , l’incidenza del distress, l’incidenza dell’ipoglicemia , l’incidenza del tipo di allattamento (al seno esclusivo o misto/artificiale), l’incidenza dell’ittero neonatale e della fototerapia, la distribuzione dell’Apgar neonatale a 5 minuti, la distribuzione del centile della lunghezza del neonato, la distribuzione del centile del peso del neonato, la distribuzione del centile della circonferenza cranica del neonato. Dall’analisi statistica è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi per quanto concerne lo sviluppo di minaccia di parto pretermine e rottura prematura pretermine delle membrane con incidenza maggiore nel gruppo controllo, risultando protettiva l’infezione al covid in gravidanza e a termine di gravidanza (p- value 0,009). Una differenza statisticamente significativa è stata riscontrata nell’incidenza della restrizione della crescita (p-value 0,031) e di patologie epatiche e preeclampsia (p-value 0,007), con maggior incidenza nelle pazienti con infezione da covid in gravidanza. Tali outcomes ostetrici, sono da correlarsi ad insufficienza placentare dovuta in prima ipotesi a effetti tromboembolici covid-19 correlati. Conseguentemente a questi dati è stata riscontrata una differenza statisticamente significata nell’analisi del centile del peso neonatale, con minor peso nei neonati di pazienti che hanno contratto covid in gravidanza (p-value 0,012). Inoltre è stata riscontrata una incidenza statisticamente significativa nell’incidenza del taglio cesareo (p<0,001), con maggior incidenza nel gruppo di pazienti con infezioni da Covid-19 al parto, tale risultato è però clinicamente non significativo in quanto il 50% di tali pazienti hanno subito taglio cesareo per cause indipendente da infezioni da covid (presentazione fetale podalica, pregresso parto cesareo, pregressa miomectomia e placenta previa); deve essere anche considerata una maggior tasso di positività in pazienti con cesareo programmato associata all’esecuzione di tamponi molecolari per covid-19 rispetto ad esecuzione di tamponi rapidi per covid19 eseguiti in ricoveri urgenti. Si è osservato infine una differenza statisticamente significativa dell’emorragia post-partum, con maggior incidenza nelle donne con infezione al momento del parto (p=0,015). Questo risultato è anche coerente con ciò che viene riportato in letteratura secondo cui la fisiopatologia della SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Infection Coronavirus 2) è caratterizzata da un diffuso danno delle cellule endoteliali, con possibile conseguente danno microvascolare diffuso, dovuto sia da una componente trombotica che genera danno locale, sia da squilibri nel reclutamento piastrinico, che pertanto determinano emorragie maggiori spontanae. Alcuni baias che devono essere tenuti presente, sono legati alla vaccinazione: spesso questa risulta incompleta per vari fattori, come la stessa infezione o la non raccomandazione ad esecuzione della stessa nel primo trimestre, eventuale variabilità individuale della risposta immunitaria, il tempo trascorso dalla vaccinazione all’infezione ed inoltre il tipo di vaccinazione con nota efficacia differente. Altro baias è la variante Covid- 19, che non è stata valutata nel nostro studio in quanto nel periodo pandemico l’analisi molecolare non era disponibile. Infine la stratificazione del rischio di complicanze in base all’epoca gestazionale dell’infezione e il riscontro di differenze istologiche placentari, non sono stati valutati in quanto il nostro campione di pazienti è limitato. In conclusione, questo studio ha validato l’efficacia di un’ecografia di accrescimento fetale dopo la risoluzione dell’infezione da covid-19, come anche consigliato dall’Istituto Superiore di Sanità; inoltre identifica la necessità nella prevenzione e valutazione precoce di emorragia post partum in pazienti positive al covid durante il parto

Pathogenic variants in KMT2C result in a neurodevelopmental disorder distinct from Kleefstra and Kabuki syndromes

Trithorax-related H3K4 methyltransferases, KMT2C and KMT2D, are critical epigenetic modifiers. Haploinsufficiency of KMT2C was only recently recognized as a cause of neurodevelopmental disorder (NDD), so the clinical and molecular spectrums of the KMT2C-related NDD (now designated as Kleefstra syndrome 2) are largely unknown. We ascertained 98 individuals with rare KMT2C variants, including 75 with protein-truncating variants (PTVs). Notably, ∼15% of KMT2C PTVs were inherited. Although the most highly expressed KMT2C transcript consists of only the last four exons, pathogenic PTVs were found in almost all the exons of this large gene. KMT2C variant interpretation can be challenging due to segmental duplications and clonal hematopoesis-induced artifacts. Using samples from 27 affected individuals, divided into discovery and validation cohorts, we generated a moderate strength disorder-specific KMT2C DNA methylation (DNAm) signature and demonstrate its utility in classifying non-truncating variants. Based on 81 individuals with pathogenic/likely pathogenic variants, we demonstrate that the KMT2C-related NDD is characterized by developmental delay, intellectual disability, behavioral and psychiatric problems, hypotonia, seizures, short stature, and other comorbidities. The facial module of PhenoScore, applied to photographs of 34 affected individuals, reveals that the KMT2C-related facial gestalt is significantly different from the general NDD population. Finally, using PhenoScore and DNAm signatures, we demonstrate that the KMT2C-related NDD is clinically and epigenetically distinct from Kleefstra and Kabuki syndromes. Overall, we define the clinical features, molecular spectrum, and DNAm signature of the KMT2C-related NDD and demonstrate they are distinct from Kleefstra and Kabuki syndromes highlighting the need to rename this condition.</p