Substrate reduction therapy for Krabbe disease and metachromatic leukodystrophy using a novel ceramide galactosyltransferase inhibitor

Krabbe disease (KD) and metachromatic leukodystrophy (MLD) are caused by accumulation of the glycolipids galactosylceramide (GalCer) and sulfatide and their toxic metabolites psychosine and lysosulfatide, respectively. We discovered a potent and selective small molecule inhibitor (S202) of ceramide galactosyltransferase (CGT), the key enzyme for GalCer biosynthesis, and characterized its use as substrate reduction therapy (SRT). Treating a KD mouse model with S202 dose-dependently reduced GalCer and psychosine in the central (CNS) and peripheral (PNS) nervous systems and significantly increased lifespan. Similarly, treating an MLD mouse model decreased sulfatides and lysosulfatide levels. Interestingly, lower doses of S202 partially inhibited CGT and selectively reduced synthesis of non-hydroxylated forms of GalCer and sulfatide, which appear to be the primary source of psychosine and lysosulfatide. Higher doses of S202 more completely inhibited CGT and reduced the levels of both non-hydroxylated and hydroxylated forms of GalCer and sulfatide. Despite the significant benefits observed in murine models of KD and MLD, chronic CGT inhibition negatively impacted both the CNS and PNS of wild-type mice. Therefore, further studies are necessary to elucidate the full therapeutic potential of CGT inhibition

Excess Silica in Omphacite and the Formation of Free Silica in Eclogite

Silica lamellae in eclogitic clinopyroxene are widely interpreted as evidence of exsolution during decompression of eclogite. However, mechanisms other than exsolution might produce free silica, and the possible mechanisms depend in part on the nature and definition of excess silica. ‘Excess’ silica may occur in both stoichiometric and non-stoichiometric pyroxene. Although the issue has been debated, we show that all common definitions of excess silica in non-stoichiometric clinopyroxene are internally consistent, interchangeable, and therefore equivalent. The excess silica content of pyroxene is easily illustrated in a three-component, condensed composition space and may be plotted directly from a structural formula unit or recalculated end-members. In order to evaluate possible mechanisms for the formation of free silica in eclogite, we examined the net-transfer reactions in model eclogites using a Thompson reaction space. We show that there are at least three broad classes of reactions that release free silica in eclogite: (i) vacancy consumption in non-stoichiometric pyroxene; (ii) dissolution of Ti-phases in pyroxene or garnet; (iii) reactions between accessory phases and either pyroxene or garnet. We suggest that reliable interpretation of the significance of silica lamellae in natural clinopyroxene will require the evaluation not only of silica solubility, but also of titanium solubility, and the possible roles of accessory phases and inclusions on the balance of free silica

Evoluzione di sistemi deposizionali di piattaforma continentale durante il Pleistocene superiore - Olocene: analisi sedimentologica di due carote prelevate nel Mar Tirreno Meridionale

E\u2019 stato condotto uno studio sedimentologico di due carote prelevate nell\u2019offshore della Sicilia settentrionale allo scopo di analizzare i cambiamenti di regime deposizionale verificatisi nel Pleistocene superiore - Olocene. Sulle due carote, provenienti dal Golfo di Termini Imerese (2,74 m di lunghezza, profondit\ue0 -126 m) e dalla Baia di Carini (1,35 m di lunghezza, profondit\ue0 -194 m), sono state anche eseguite analisi geochimiche e micropaleontologiche. Da un punto di vista granulometrico in entrambe le carote si pu\uf2 notare che la parte inferiore \ue8 principalmente costituita da una granulometria grossolana (ghiaia, ghiaia sabbiosa) che passa ad una granulometria di tipo argillo-siltosa nella parte superiore (Fig. 1). I risultati delle analisi geochimiche sugli elementi maggiori, minori ed in tracce (Al, Cd, Cr, Cu, Fe, Mn, Mo, Ni, Pb e Zn) mostrano significativi indici di correlazione tra alcuni degli elementi studiati e l\u2019Alluminio, suggerendo un meccanismo comune per l\u2019accumulo di questi elementi, probabilmente legato all\u2019input terrigeno della frazione argillosa. Per entrambe le carote \ue8 stato elaborato un \u201cmodello-tempo\u201d attraverso gli orizzonti ecobiostratigrafici riconosciuti nelle associazioni a nannofossili calcarei. L\u2019et\ue0 della base di entrambe le carote \ue8 riferibile alla parte sommitale dell\u2019ultimo periodo glaciale (circa 16 ka BP; Fig.1); inoltre \ue8 stato possibile riconoscere le variazioni climatiche suborbitali della deglaciazione: B\uf8lling-Aller\uf8d e Younger Dryas. Il cambiamento nel regime sedimentario sarebbe avvenuto a partire dalla base dell\u2019Olocene (circa 11,6 ka BP). Una delle cause principali del cambiamento del sistema deposizionale \ue8 imputabile alle variazioni eustatiche. Il sollevamento del livello del mare avrebbe condotto l\u2019iniziale ambiente di sedimentazione in posizione pi\uf9 distale, favorendo l\u2019accumulo di sedimenti via via pi\uf9 fini fino alle attuali peliti di margine di piattaforma. \uc8 per\uf2 possibile che anche il mutamento del manto vegetale avvenuto in Sicilia a causa del cambiamento climatico, ed in particolare la comparsa di una copertura arborea sviluppatasi nell\u2019Olocene, possa aver influenzato la natura degli apporti sedimentari, attenuando l\u2019erosione del suolo e riducendo gli apporti terrigeni. L\u2019analisi della carota del Golfo di Termini indica che, durante la risalita del livello del mare, la sedimentazione lungo il margine della piattaforma \ue8 rimasta continua, registrando l\u2019incremento batimetrico solamente col cambiamento tessiturale. L\u2019assenza di lacune stratigrafiche e/o di una vera e propria sezione condensata pu\uf2 essere messa in relazione alla limitata estensione (< 10 km) ed elevata acclivit\ue0 (1\ub0-2\ub0) della piattaforma continentale, fattori che, a parit\ue0 di sollevamento del livello marino, determinano una minore traslazione della linea di riva verso terra rispetto a piattaforme pi\uf9 ampie e meno acclivi dove invece \ue8 diffusa la presenza di lacune e sezioni condensate all\u2019interno dei depositi trasgressivi

Separated hemocyte populations from the ascidian Ciona intestinalis contain and release in vitro opsonizing Ca2+-independent and β-galactoside specific lectins

Cytosolic lectins, Ca2+-independent and β-galactoside-specific, were determined to be containedin hemocyte and pharynx lysate supernatants of Ciona intestinalis, as revealed by hemagglutinationassay with trypsinized rabbit erythrocytes. Ca2+-independence and decreasing β-galactosidesinhibitory capacity (TDG > LacNAc ≥ Lactose > Galactose) have been considered properties typical ofgalectins. These lectins can be promptly released by hemocytes maintained in vitro suggesting theirinvolvement in defense responses including inflammatory reactions. Both cell lysate supernatants andhemocyte culture medium presented β-galactoside-inhibitable opsonizing activity versus yeast.Although a Percoll density gradient separation method showed that several hemocyte types containand release β-galactoside-specific molecules, results suggest that hyaline and granular amoebocytesare the primary source of these molecules